、雙水楊酯、二氟苯水楊酸、硫氮磺胺吡啶和偶氮水楊酸；對氨 基酚衍生物，諸如對乙酰氨基酚；D引哚及茚乙酸，諸如茚甲新（indomethacin)和舒林酸 (sulindac);雜芳基乙酸，諸如甲苯酰吡啶乙酸（tolmetin)、雙氯芬酸（dicofenac)和酮 略酸（ketorolac);芳基丙酸，諸如異丁苯丙酸（ibuprofen)、甲氧萘丙酸（naproxen)、氟 聯(lián)苯丙酸（flurbiprofen)、苯酮苯丙酸（ketoprofen)、非諾洛芬（fenoprofen)和苯嗯丙 酸（oxaprozin);鄰氨基苯甲酸（滅酸酯），諸如甲芬那酸（mefenamicacid)和美洛昔康 (meloxicam);稀醇酸，諸如昔康類藥物（theoxicams)(Pfc羅昔康（piroxicam)、美洛昔康 (meloxicam))，和酮，諸如萘普酮（nabumetone)。COX抑制劑還可以包括選擇性C0X-2抑制 劑，諸如，例如，二芳基取代的呋喃酮，諸如羅非考昔（rofecoxib);二芳基取代的吡唑，諸 如塞來考昔（celecoxib);吲噪乙酸，諸如依托度酸（etodolac)和磺酰苯胺，諸如尼美舒利 (nimesulide)〇
[0112] 適合的生物分子的實例包括但不限于肽、多肽和蛋白質(zhì)；寡核苷酸；核酸，諸如 雙鏈或單鏈標準DNA(包括裸DNA和eDNA)，RNA，反義核酸諸如反義DNA和RNA，小干擾 RNA(siRNA)，和核酶，基因，碳水化合物。核酸可以包含在一個或多個載體（包括病毒載 體）、質(zhì)體、脂質(zhì)體等中。
[0113] 適合的蛋白質(zhì)的實例包括但不限于serca-2蛋白，單核細胞趨化蛋白（"MCP-1"） 和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（"BMP")，諸如，例如，BMP-2(0P-1)、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-l)、 BMP-7 (OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15。這些 BMP 可以作為同型二聚體、異型二聚體或其組合被提供。在一些變化中，可以提供能夠誘導BMP 上游或下游效應的分子。這可以包括，例如，一種或多種"刺猬"蛋白質(zhì)或編碼它們的DNA。 適合的基因的實例包括但不限于阻止細胞死亡的生存基因（如，抗凋落Bcl-2家族因子和 Akt激酶）；SERCA-2基因；和其組合。在一些變化中，一種或多種治療可以包括一種或多種 生成血管的因子，諸如酸性的和堿性的成纖維細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長 因子、血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子和血小板衍生的內(nèi)皮生長因子、血 小板衍生的生長因子、腫瘤壞死因子、肝細胞生長因子和胰島素樣生長因子。在一些變化 中，治療劑可以包括一種或多種細胞周期抑制劑（如，組織蛋白酶D(CD)抑制劑）。適合的 抗再狹窄劑的實例包括但不限于Rb、nFkB和E2F誘殺劑（decoy)、胸苷激酶（"TK"）、其組 合等。
[0114] 適合的小分子的實例包括但不限于激素，核苷酸，氨基酸，糖和脂質(zhì)以及具有小 于IOOkD的分子量的化合物。適合的細胞的實例包括但不限于干細胞、祖細胞、內(nèi)皮細胞、 成年的心肌細胞、平滑肌細胞、側(cè)群（SP)細胞、譜系（lineage)陰性（Lin-)細胞（如， Lin-CD34-、Lin-CD34+、Lin-cKit+等）、間質(zhì)的干細胞--包括具有5-氮胞苷的間質(zhì)的干 細胞、臍帶血細胞、心臟或其它組織衍生的干細胞、全骨髓、骨髓單核細胞、全骨髓、骨髓單 核細胞、內(nèi)皮祖細胞、骨骼肌成肌細胞或衛(wèi)星細胞、肌肉衍生的細胞、go細胞、內(nèi)皮細胞、成 年的心肌細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞、成年的心臟成纖維細胞+5-氮胞苷、基因修飾的 細胞、組織工程化移植物、MyoD傷疤成纖維細胞、起搏細胞、胚胎干細胞克隆、胚胎干細胞、 死亡的或新生的細胞、免疫學掩蔽的細胞和畸胎瘤衍生的細胞。細胞可以是人源的（自體 的或外源的）、是動物源的（異種的），或可以是基因工程的。在并入裝置內(nèi)之前，可以封裝 任何前述的藥物或生物活性分子，例如，在微?；蛑|(zhì)體中。
[0115] 可用于本發(fā)明的其它生物活性劑包括但不限于自由基清除劑；一氧化氮給體；納 巴霉素（rapamycin);甲基納巴霉素；依維莫司（everolimus);他克莫司（tacrolimus); 40-0-(3-羥基）丙基-納巴霉素；40-0-[2-(2-羥基）乙氧基]乙基-納巴霉素；含有 納巴霉素類似物的四唑；雌二醇；氯倍他索（clobetasol);碘昔芬（idoxifen);他佐羅 ?。╰azarotene) ;α-干擾素；宿主細胞，包括但不限于原核生物細胞和真核生物細胞， 諸如，例如，上皮細胞和基因工程的上皮細胞；患者自己的富含血小板的血漿，地塞米松 (dexamethasone);和其任何藥物前體、代謝物、類似物、同系物、同源物、衍生物、鹽和組合。 實施例
[0116] 使用商業(yè)上可得到的纖維蛋白原、凝血酶、氯化鈣、PEG、藥物和乙醇，制備根據(jù)本 發(fā)明的原理的兩個組合物。通過觀察下表將清楚，除了在組合物1中乙醇的量是2. 5ml和 在組合物2中乙醇的量是7. 5ml以外，組合物1和2是一樣的。
[0118] 單獨地將組合物1和2倒入具有IOcm2的表面積的塑料鑄模中。使用真空將組合 物1干燥以基本上去除2. 5ml的乙醇以形成膜層1。使用與組合物1相同的干燥條件將組 合物2干燥以基本上去除7. 5ml的乙醇以形成膜層2。
[0119] 使用前參比（reference front)高效液相色譜（"RF-HPLC"）系統(tǒng)在緩沖鹽水中 分析來自膜層1和膜層2的藥物釋放時間。圖10是顯示隨時間以分鐘計從膜層釋放藥物的 百分比的圖表。釋放時間1000描繪了隨時間從膜層1釋放藥物的百分比和釋放時間1002 描繪了隨時間從膜層2釋放藥物的百分比。通過觀察圖10將清楚，膜層2(最初以較高乙 醇含量形成）具有比膜層1顯著更慢的藥物釋放曲線。
[0120] 使用Instron機器分析當施加至膠原膜時膜層1和膜層2的450mm2的樣品的粘合 性質(zhì)。圖11是顯示膜層1和膜層2每伸長一毫米的牛頓力的圖表。粘合劑線1100描繪了 伸長膜層1 一定距離所需的力和粘合劑線1102描繪了伸長膜層2 -定距離所需的力。通 過圖11將清楚，膜層1 (最初以較低乙醇含量形成）具有比膜層2更高的粘合性質(zhì)。
[0121] 出乎意料地，雖然膜層1和膜層2具有顯著不同的機械特性，如圖10和11所證明， 但是當使用光學顯微鏡觀察時，膜層1和膜層2中每個的標本表現(xiàn)基本上一致。
[0122] 雖然上面描述了本發(fā)明的各種說明性的實施方式，但是本領域技術人員將清楚其 中可以進行各種變化和修改，而不背離本發(fā)明。所附權(quán)利要求旨在涵蓋落入本發(fā)明的真實 精神和范圍內(nèi)的所有這樣的變化和修改。
【主權(quán)項】
1. 裝置，其包括： 包括固體纖維蛋白原的第一膜層，所述第一膜層通過處理第一組合物持續(xù)第一時間間 隔以產(chǎn)生所述第一膜層的第一特性而形成；和 結(jié)合至所述第一膜層并包括固體纖維蛋白原的第二膜層，所述第二膜層通過處理第二 組合物持續(xù)第二時間間隔以產(chǎn)生所述第二膜層的第二特性而形成，所述第二特性與所述第 一特性不同。2. 權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一膜層進一步包括第一治療劑， 其中所述第一特性是所述第一治療劑的第一釋放曲線。3. 權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第二膜層進一步包括第二治療劑， 其中所述第二特性是所述第二治療劑的第二釋放曲線。4. 權(quán)利要求3所述的裝置，其中所述第一治療劑或所述第二治療劑或兩者包括一種 或多種抗炎劑、抗變應性劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗膽堿劑、抗組織胺、抗凝血劑、抗瘢痕形成 劑、抗增生劑、抗高血壓劑、抗再狹窄劑、恢復促進劑、維生素、蛋白質(zhì)、基因、生長因子、細 胞、RNA或DNA。5. 權(quán)利要求3所述的裝置，其中所述第一治療劑與所述第二治療劑不同。6. 權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一特性是所述第一膜層的第一粘合性質(zhì)和所述 第二特性是所述第二膜層的第二粘合性質(zhì)。7. 權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一特性是所述第一膜層的第一溶解度性質(zhì)和所 述第二特性是所述第二膜層的第二溶解度性質(zhì)。8. 權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述裝置被配置以在暴露至水分后形成纖維蛋白貼 劑。9. 權(quán)利要求1所述的裝置，其中處理所述第一組合物包括干燥所述第一組合物。10. 權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一時間間隔與所述第二時間間隔不同。11. 權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一膜層或所述第二膜層或兩者進一步包括鈣 鹽、與所述固體纖維蛋白原混合的固體凝血酶、增塑劑、使所述裝置輻射不透的造影劑、或 其任意組合。12. 權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一膜層或所述第二膜層或兩者被保護層涂覆。13. 權(quán)利要求1所述的裝置，進一步包括布置在所述第一膜層和所述第二膜層之間的 中間層，所述中間層被配置以溶解而在所述第一膜層和所述第二膜層之間形成儲器、孔、空 隙或通道。14. 權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一膜層在形成所述第二膜層之前被結(jié)合至所 述第二組合物。15. 權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一特性是所述第一膜層的第一表面糙度或紋 理性質(zhì)，其包括表面突出物、穿孔、微結(jié)構(gòu)、納米結(jié)構(gòu)、脊紋、小凹陷或其任意組合，和 其中所述第二特性是所述第二膜層的第二表面糙度或紋理性質(zhì)，其包括表面突出物、 穿孔、微結(jié)構(gòu)、納米結(jié)構(gòu)、脊紋、小凹陷或其任意組合。16. 制作裝置的方法，其包括： 通過處理第一組合物持續(xù)基本上消除第一量的非水性溶劑所需的第一時間間隔由所 述第一組合物形成第一膜層，所述第一組合物包括固體纖維蛋白原和所述第一量的非水性 溶劑；和 將第二膜層結(jié)合至所述第一膜層，通過處理第二組合物持續(xù)基本上消除第二量的非水 性溶劑所需的第二時間間隔由所述第二組合物形成所述第二膜層，所述第二組合物包括固 體纖維蛋白原和所述第二量的非水性溶劑， 其中所述第一時間間隔與所述第二時間間隔不同。17. 權(quán)利要求16所述的方法，其中將所述第二膜層結(jié)合至所述第一膜層包括使用布置 在所述第一膜層和所述第二膜層之間的中間層將所述第二膜層結(jié)合至所述第一膜層。18. 權(quán)利要求16所述的方法，其中除了所述第一量的非水性溶劑與所述第二量的非水 性溶劑不同以外，所述第一組合物基本上與所述第二組合物一致。19. 遞送裝置至身體組織的方法，其包括： 將包括結(jié)合至第二膜層的第一膜層的裝置推進至目標位置； 第一膜層包括固體纖維蛋白原，所述第一膜層通過處理第一組合物持續(xù)第一時間間隔 以產(chǎn)生所述第一膜層的第一特性而形成；和 所述第二膜層包括固體纖維蛋白原，所述第二膜層通過處理第二組合物持續(xù)第二時間 間隔以產(chǎn)生所述第二膜層的第二特性而形成，所述第二特性與所述第一特性不同；和 將所述裝置施加至所述身體組織。20. 權(quán)利要求19所述的方法，其中所述目標位置為層狀體、脈管、創(chuàng)傷、腫瘤、血管、或 骨骼諸如脊柱、或中空的身體器官諸如食道、胃、腸、支氣管、氣管、氣管的隆凸、肺、喉、尿 道、輸尿管、竇道、耳朵、眼睛、或心臟。
【專利摘要】提供適合用于醫(yī)療應用的可生物降解的多層裝置的方法和設備，其中裝置由配置以具有彼此不同的特性的多層膜層形成，該不同的特性諸如治療劑的不同的釋放曲線、粘合性質(zhì)、勁度性質(zhì)和溶解度性質(zhì)。膜層可以包括固體纖維蛋白原成分。具有多層膜層的裝置在遞送至組織內(nèi)或組織上的目標位置期間可以呈現(xiàn)非粘合的形式，并且其后可以被暴露至水分以在組織上呈現(xiàn)粘合的形式。裝置可以包括許多添加物，包括提高裝置的機械性質(zhì)的材料，或一種或多種治療劑或造影劑。
【IPC分類】A61L31/16, A61L31/14, A61L31/04
【公開號】CN105209086
【申請?zhí)枴緾N201480024863
【發(fā)明人】D·哈奇米爾, K·哈姆雷克
【申請人】博奧因斯博萊技術公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2014年3月3日
【公告號】CA2903373A1, EP2968691A1, US9271925, US20140255464, US20160158419, WO2014164027A1