或 P61328-2)、FGF13(例如UniProtKB/Swiss-Prot Q92913-l、Q92913-2、Q92913-3、Q92913-4， 和 / 或 Q92913-5)、FGF14(例如 UniProtKB/Swiss-Prot Q92915-1 和 / 或 Q92915-2)、 FGF16(例如 UniProtKB/Swiss-Prot 〇4332〇)、FGFl7(例如 UniProtKB/Swiss-Prot 060258-1 和 / 或 060258-2)、FGF18 (例如 UniProtKB/Swiss-Prot 076093)、FGF19 (例如 UniProtKB/Swiss-Prot 095750)、FGF20 (例如 UniProtKB/Swiss-Prot Q9NP95)、FGF21 (例 如 UniProtKB/Swiss-Prot Q9NSA1)、FGF22 (例如 UniProtKB/Swiss-Prot Q9HCT0)、和 / 或 FGF23 (例如 UniProtKB/Swiss-Prot Q9GZV9) 〇
[0093] 在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗體抑制劑、 小分子抑制劑、結(jié)合多肽抑制劑、和/或多核苷酸拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR信 號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是結(jié)合多肽抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合多肽抑制劑包含與Fc連 接的FGFR胞外域的一個(gè)區(qū)域。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是小分子。 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗體。
[0094] 在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是FGFR1信 號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑制 FGFRl-IIIb、FGFRl-IIIc、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、和 FGF10 中一項(xiàng)或多項(xiàng)。在 一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑制FGFR1 (例如FGFRl-IIIb 和/或FGFRl-IIIc)。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑制 FGF2。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑制FGF5。
[0095] 在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是結(jié)合多肽。 在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合多肽是包含F(xiàn)GFR1多肽胞外域和融合配偶的FGFR1融合蛋 白。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1是FGFRl-IIIb。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1是 FGFRl-IIIb。在一些實(shí)施方案中，所述胞外域由FGFRl-IIIc的氨基酸22-360或22-592構(gòu) 成。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1融合蛋白是US7678890中記載的蛋白質(zhì)，在此通過提述 將其完整收錄。
[0096] 在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗體。在一 些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗FGF2抗體。在一些實(shí)施方案中，所述融 合配偶是Fc多肽。在一些實(shí)施方案中，所述抗體是FGF2抗體，例如US20090304707中記載 的，在此通過提述將其完整收錄，例如由雜交瘤PTA-8864生成的抗體和/或其人源化抗體。 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗FGFR1抗體。在一些實(shí)施方案中，所 述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗FGFRl-IIIb抗體。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳 導(dǎo)的拮抗劑是抗FGFRl-IIIc抗體。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是能 夠結(jié)合超過一種FGFR多肽的抗FGFR1抗體。
[0097] 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是小分子。在一些實(shí)施方案中， 所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是N- [2- [ [4-(二乙基氨基）丁基]氨基]-6- (3, 5-二甲氧基 苯基）吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-基]-Ν'-(1，1-二甲基乙基）-脲或其藥學(xué)可接受鹽。在一些 實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是BGJ398 (Novartis，即3-(2, 6-二氯-3, 5-二 甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲 基-脲和/或其藥學(xué)可接受鹽；CAS#872511-34-7)。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信 號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是AZD4547 (AstraZeneca ;即N- (5- (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡 唑-3-基）-4-((3S，5R)-3, 5-二甲基哌嗪-1-基）苯基酰胺和/或其藥學(xué)可接受鹽）。 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR1信號(hào)傳導(dǎo)的詰抗劑是FF284(Chugai/Debiopharm(Debio 1347))〇
[0098] 在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是FGFR2信 號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑制 FGFR2-IIIb、FGFR2-IIIc、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF6、FGF7、FGF9、FGF10、FGF17、FGF18 和FGF22中一項(xiàng)或多項(xiàng)。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑 制FGFR2 (例如FGFR2-IIIb和/或FGFR2-IIIC)。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo) 的拮抗劑結(jié)合和/或抑制FGF2。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和 /或抑制FGF9。
[0099] 在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是結(jié)合多肽。 在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合多肽是包含F(xiàn)GFR2多肽胞外域和融合配偶的FGFR2融合蛋白。 例子包括但不限于W02008/065543和W02007/014123中記載的那些，通過提述將其完整收 錄。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗FGFR2抗體。在一些實(shí)施方案中， 所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗FGFR2-IIIb抗體。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信號(hào) 傳導(dǎo)的拮抗劑是抗FGFR2-IIIC抗體。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是 能夠結(jié)合超過一種FGFR多肽的抗FGFR2抗體。FGFR2抗體的例子是本領(lǐng)域已知的，而且包括 但不限于 US 8, 101，723、US 8, 101，721、冊2001/79266、冊2007/144893、和冊2010/054265 中記載的抗體，通過提述將其完整收錄。
[0100] 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是小分子。在一些實(shí)施方 案中，所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是BGJ398 (Novartis，即3- (2, 6-二氯-3, 5-二 甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲 基-脲和/或其藥學(xué)可接受鹽；CAS#872511-34-7)。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信 號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是AZD4547 (AstraZeneca ;即N- (5- (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡 唑-3-基）-4-((3S，5R)-3, 5-二甲基哌嗪-1-基）苯基酰胺和/或其藥學(xué)可接受鹽）。 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR2信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是FF284(Chugai/Debiopharm(Debi〇 1347))〇
[0101] 在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是FGFR3信 號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑制 FGFR3-IIIb、FGFR3-IIIc、FGF1、FGF2、FGF4、FGF8、FGF9、FGF17、FGF18 和 FGF23 中一項(xiàng) 或多項(xiàng)。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑制FGFR3 (例如 FGFR3-IIlb和/或FGFR3-IIIc)。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和 /或抑制FGF2。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑制FGF9。
[0102] 在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是結(jié)合多肽。 在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合多肽是包含F(xiàn)GFR3多肽胞外域和融合配偶的FGFR3融合蛋白。 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗FGFR3抗體。在一些實(shí)施方案中，所 述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗FGFR3-IIIb抗體。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信號(hào)傳 導(dǎo)的拮抗劑是抗FGFR3-IIIC抗體。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是能 夠結(jié)合超過一種FGFR多肽的抗FGFR3抗體。FGFR3抗體的例子是本領(lǐng)域已知的，而且包括 但不限于 US 8, 101，721、TO2010/111367、TO2001/79266、TO2002/102854、TO2002/10972、 W02007/144893、W02010/002862、和/或W02010/048026中記載的抗體，通過提述將其完整 收錄。
[0103] 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是小分子。在一些實(shí)施方 案中，所述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是BGJ398 (Novartis，即3- (2, 6-二氯-3, 5-二 甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲 基-脲和/或其藥學(xué)可接受鹽；CAS#872511-34-7)。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信 號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是AZD4547 (AstraZeneca ;即N- (5- (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡 唑-3-基）-4-((3S，5R)-3, 5-二甲基哌嗪-1-基）苯基酰胺和/或其藥學(xué)可接受鹽）。 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是FF284(Chugai/Debiopharm(Debi〇 1347))。在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR3拮抗劑是Brivanib、 Dovitinib (TKI-258)、和 / 或 HM-80871A。
[0104] 在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是FGFR4信 號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR4信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑制 FGFR4-IIIb、FGFR4-IIIc、FGF1、FGF2、FGF4、FGF6、FGF8、FGF9、FGF16、FGF17、FGF18、和 FGF19中一項(xiàng)或多項(xiàng)。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR4信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/或抑制 FGFR4 (例如FGFR4-IIIb和/或FGFR4-IIIC)。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR4信號(hào)傳導(dǎo)的 拮抗劑結(jié)合和/或抑制FGF2。在一些實(shí)施方案中，所述FGFR4信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑結(jié)合和/ 或抑制FGF9。
[0105] 在任何所述方法的一些實(shí)施方案中，所述FGFR4信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是結(jié)合多肽。 在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合多肽是包含F(xiàn)GFR4多肽胞外域和融合配偶的FGFR4融合蛋白。 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR4信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是抗FGFR4抗體。在一些實(shí)施方案中，所 述FGFR4信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是能夠結(jié)合超過一種FGFR多肽的抗FGFR4抗體。FGFR4抗體的 例子是本領(lǐng)域已知的，而且包括但不限于W02008/052796和W02005/037235中記載的抗體， 通過提述將其完整收錄。
[0106] 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR4信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑是小分子。在一些實(shí)施方 案中，F(xiàn)GFR4信號(hào)傳導(dǎo)的弱拮抗劑是BGJ398 (Novartis，即3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲 氧基-苯基）-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1_甲 基-脲和/或其藥學(xué)可接受鹽；CAS#872511-34-7)。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR4的 弱拮抗劑是AZD4547(AstraZeneca ;即N-(5-(3, 5-二甲氧基苯乙基）-1Η-吡 唑-3-基）-4-( (3S，5R)-3, 5-二甲基哌嗪-1-基）苯基酰胺和/或其藥學(xué)可接受鹽）。在 一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR4 的弱拮抗劑是 FF284(Chugai/Debiopharm(Debio 1347))。
[0107] 例示性FGFR拮抗劑是本領(lǐng)域已知的，而且包括但不限于US5288855、US6344546、 TO94/21813、US20070274981、W02005/066211、W02011/068893、US5229501、US6656728、 US7678890、W095/021258、US6921763、US6713474、US6610688、US6297238、US20130053376、 US20130039855、 US2013004492、 US20120316137、 US20120251538、 US20120195851、 US20110129524、 US20110053932、 US20050227921、 EP1761505、 W02012/125124、 W02012/123585、W02011/099576、W02011/035922、W02009148928、W02008/149521、 W02005/079390、W02003/080064、W02008/075068 (特別是實(shí)施例 80)、W02005/080330,通過 提述將其完整收錄。
[0108] 在一些實(shí)施方案中，所述FGFR信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑可以是FGFR/FGF的特異性抑制 劑，例如FGFR1的特異性抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述抑制劑可以是雙重抑制劑或泛抑 制劑，其中所述FGFR信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑抑制FGFR/FGF和一種或多種其它靶多肽和/或一 種或多種FGFR/FGF。
[0109] 本文中還提供可用于本文所述方法的EGFR拮抗劑。EGFR意指受體酪氨酸激 酶多肽表皮生長因子受體（記載于Ullrich et al.，Nature(1984)309:418-425,或者 稱作Her-1和c-erbB基因產(chǎn)物）及其變體，諸如EGFRvIII。EGFR的變體還包括刪除、 替代和插入變體，例如 Lynch et al. (NEJM 2004,350:2129)，Paez et al. (Science 2004, 304:1497)，Pao et al. (PNAS 2004,101:13306)中記載的那些。在一些實(shí)施方案中， EGFR是野生型EGFR，其一般指包含天然發(fā)生EGFR蛋白質(zhì)的氨基酸序列的多肽。在一些實(shí) 施方案中，該EGFR拮抗劑是抗體、結(jié)合多肽、結(jié)合小分子、和/或多核苷酸。
[0110] 例示性EGFR詰抗劑（抗EGFR抗體）包括抗體，諸如稱作nimotuzumab (YM Biosciences)的人源化單克隆抗體、完全人ABX_EGF(panitumumab，Abgenix Inc.)以及稱 作 Ε1· 1、Ε2· 4、Ε2· 5、Ε6· 2、Ε6· 4、Ε2· 11、Ε6· 3 和 Ε7· 6. 3 且記載于 US 6, 235, 883 的完全人抗 體；MDX-447 (Medarex Inc) Jertuzumab (2C4)是一種直接結(jié)合HER2 但干擾HER2-EGFR二聚 化由此抑制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的人源化抗體。結(jié)合EGFR的抗體的其它例子包括GA201 (RG7160 ; Roche Glycart AG)、MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(參見美國專利No. 4, 943, 533，Mendelsohn 等人）及其變體，諸如嵌合化225(C225或Cetuximab ; ERBUTIX? )和重定型式人 225(H225)(參見 TO 96/40210, Imclone Systems Inc.) ;nC-llF8,一種完全人的 EGFR 靶向性抗體（Imclone);結(jié)合II類突變型EGFR的抗體（美國專利No. 5, 212, 290);結(jié)合 EGFR、記載于美國專利No. 5, 891，996的人源化和嵌合抗體；和結(jié)合EGFR的人抗體，諸如 ABX-EGF(參見 W098/50433, Abgenix) ;EMD 55900(Stragliotto 等人，Eur.J. Cancer 32A: 636-640 (1996)) ;EMD7200 (matuzumab)，一種針對(duì) EGFR、與 EGF 和 TGF- α 二者競爭 EGFR 結(jié) 合的人源化 EGFR 抗體；和 mAb 806 或人源化 mAb 806 (Johns 等人，J. Biol. Chem. 279(29): 30375-30384 (2004))?？笶GFR抗體可以綴合有細(xì)胞毒劑，如此生成免疫綴合物（參見例 如 EP659, 439A2，Merck Patent GmbH)。在一些實(shí)施方案中，該抗 EGFR 抗體是 cetuximab。 在一些實(shí)施方案中，該抗EGFR抗體是panitumumab。在一些實(shí)施方案中，該抗EGFR抗體是 zalutumumab、nimotuzumab、和 / 或 matuzumab。
[0111] 可用于該方法的抗EGFR抗體包括以足夠親和力和特異性結(jié)合EGFR且能降低或抑 制EGFR活性的任何抗體。選擇的抗體通常會(huì)具有足夠強(qiáng)的對(duì)EGFR的結(jié)合親和力，例如抗 體可以以介于100nM-lpM之間的Kd值結(jié)合人c-met。可以通過例如基于表面等離振子共振 的測定法（諸如PCT申請(qǐng)公開號(hào)W02005/012359中記載的BIAcore測定法）；酶聯(lián)免疫吸附 測定法（ELISA);和競爭測定法（例如RIA)測定抗體親和力。優(yōu)選地，本發(fā)明的抗EGFR抗 體可作為治療劑用于靶向和干擾牽涉EGFR/EGFR配體活性的疾病或狀況。還有，該抗體可 以進(jìn)行其它生物學(xué)活性測定法，例如為了評(píng)估其作為治療劑的有效性。此類測定法是本領(lǐng) 域已知的且取決于靶抗原和抗體的預(yù)定用途。在一些實(shí)施方案中，可以將EGFR臂與結(jié)合白 細(xì)胞上觸發(fā)性分子諸如T-細(xì)胞受體分子（例如CD2或CD3)，或IgG的Fc受體（Fc γ R)，諸 如Fc γ RI (CD64)、Fc γ RII (CD32)和Fc γ RIII (CD16)的臂組合，從而將細(xì)胞防御機(jī)制聚焦 于表達(dá)EGFR的細(xì)胞。雙特異性抗體還可用于將細(xì)胞毒劑定位至表達(dá)EGFR的細(xì)胞。這些抗 體擁有EGFR結(jié)合臂和結(jié)合細(xì)胞毒劑（例如皂草毒蛋白、抗干擾素-α、長春花生物堿、蓖麻 毒蛋白Α鏈、甲氨蝶呤或放射性同位素半抗原）的臂?？梢宰鳛槿L抗體或抗體片段（例 如F(ab'）2雙特異性抗體）制備雙特異性抗體。
[0112] 例示性EGFR拮抗劑還包括小分子，諸如US5616582、US5457105、US5475001、 US5654307、US5679683、US6084095、US6265410、US6455534、US6521620、US6596726、 US6713484、 US5770599、 US6140332、 US5866572、 US6399602、 US6344459、 US6602863、 US6391874、W09814451、W09850038、W09909016、W09924037、W09935146、W00132651、 US6344455、US5760041、US6002008、和 / 或 US5747498 中記載的化合物。具體的 小分子 EGFR 拮抗劑包括 0SI-774(CP-358774,厄洛替尼，OSI Pharmaceuticals); Η) 183805 (CI 1033, 2_ 丙稀醜胺，N-[4_ [(3_ 氣 _4_ 氣苯基）氛基]_7_ [3_(4_ 嗎琳 基）丙氧基]-6-喹唑啉基]_，二鹽酸鹽，Pfizer Inc.) ; Iressa⑨（ZD1839,吉非替 尼，AstraZeneca) ;ZM 105180(6-氛基-4-(3-甲基苯基-氛基）_ 卩奎唑琳，Zeneca); BIBX-1382 (N8- (3-氯-4-氟-苯基）-N2- (1-甲基-哌啶-4-基）-嘧啶并[5, 4-d]嘧 啶-2, 8-二胺，Boehringer Ingelheim) ;PKI_166 ((R)-4-[4-[ (1-苯基乙基）氨基]-1H-P比 咯并[2, 3-d]嘧啶-6-基]-酚）；（R)-6-(4-羥基苯基）-4-[(1-苯基乙基）氨基]-7Η-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶；CL-387785 (N- [4- [ (3-溴苯基）氨基]-6-喹唑啉基]-2- 丁炔酰 胺）；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基）氨基]-3-氰-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二 甲基氨基）-2-丁稀酰胺）；拉帕替尼（Tykerb，GlaxoSmithKline) ;ZD6474(Zactima， AstraZeneca) ;CUDC-101(Curis) ;canertinib(CI_1033) ;AEE788(6-[4_[(4-乙 基-1-哌嗪基）甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺， W02003013541，Novartis)和 PKI166(4-[4_[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基]-酚，W09702266, Novartis)。在一些實(shí)施方案中，該EGFR拮抗劑是 N-(3-乙炔基苯基）-6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺和/或其制藥學(xué)可接受鹽（例 如N-(3-乙炔基苯基）-6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺-HC1)。在一些實(shí)施方案 中，該EGFR拮抗劑是吉非替尼和/或其制藥學(xué)可接受鹽。在一些實(shí)施方案中，該EGFR拮抗 劑是拉帕替尼和/或其制藥學(xué)可接受鹽。在一些實(shí)施方案中，該EGFR拮抗劑是吉非替尼和 /或厄洛替尼。
[0113] 在一些實(shí)施方案中，該EGFR拮抗劑可以是EGFR的特異性抑制劑。在一些實(shí)施方 案中，該抑制劑可以是雙重抑制劑或泛抑制劑，其中該EGFR拮抗劑抑制EGFR和一種或多種 其它靶多肽。
[0114] A.抗體
[0115] 本文中提供結(jié)合感興趣多肽（諸如FGFR(例如FGFR1、FGFR2、FGFR3、和/或 FGFR4)、FGF (例如FGF1-23)、和/或EGFR)的分離的抗體，供本文所述方法使用。在任何上 述實(shí)施方案中，抗體是人源化的。另外，依照任何上述實(shí)施方案的抗體為單克隆抗體，包括 嵌合、人源化或人抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體為抗體片段，例如Fv、Fab、Fab'、scFv、雙 抗體、或F(ab'）2片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗體為全長抗體，例如"完整IgGl"抗體或本 文中定義的其它抗體類或同種型。
[0116] 在又一個(gè)實(shí)施方案中，依照上述任何實(shí)施方案的抗體可以單獨(dú)或組合摻入任何特 征，如下述部分中描述的：
[0117] 1.抗體親和力