包含瓜氨酸和亮氨酸的組合物及其在糖尿病和代謝綜合征治療中的用圖
【專利說明】
【背景技術(shù)】
[0001]本發(fā)明整體涉及用于治療或預(yù)防前驅(qū)糖尿病、糖尿病、高胰島素血癥、高血糖和代謝綜合征的方法和組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及包含協(xié)同量的瓜氨酸和亮氨酸的組合物。
[0002]胰島素抗性與多種疾病狀態(tài)和病癥相關(guān)，并且存在于大約30%至40%的非糖尿病個(gè)體中。這些疾病狀態(tài)和病癥包括但不限于前驅(qū)糖尿病和代謝綜合征(也稱為胰島素抵抗綜合征)。前驅(qū)糖尿病是一種葡萄糖耐受性異常的狀態(tài)，其特征在于葡萄糖耐受性受損(IGT)或空腹血糖受損(IFG)?；加星膀?qū)糖尿病的患者具有胰島素抗性，并且未來發(fā)展成顯性2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)很高。代謝綜合征是一組相關(guān)的性狀，包括但不限于高胰島素血癥、葡萄糖耐受性異常、肥胖、脂肪重新分布至腹部或上身區(qū)、高血壓、纖維蛋白溶解異常以及血脂異常，血脂異常以高甘油三酯、低HDL-膽固醇以及小而密的LDL粒子為特征。胰島素抗性與所述性狀中的每一種關(guān)聯(lián)，說明代謝綜合征和胰島素抗性是彼此緊密相關(guān)的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明人驚訝而意外地發(fā)現(xiàn)，施用瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)具有協(xié)同效應(yīng)，能夠?qū)⒖崭蛊咸烟撬胶涂崭寡獫{胰島素水平降到低于單獨(dú)施用瓜氨酸或亮氨酸所得到的降低水平。
[0004]本發(fā)明涉及在需要其的受試者(如，肥胖或超重的受試者)中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，該方法包括給受試者施用治療有效量的瓜氨酸和治療有效量的亮氨酸(或其代謝物)。治療有效量的瓜氨酸和治療有效量的亮氨酸(或其代謝物)可在同一時(shí)間或不同時(shí)間施用于受試者，并且以具有協(xié)同效應(yīng)的量施用。
[0005]本發(fā)明提供了在需要其的受試者中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，該方法包括給受試者施用治療有效量的瓜氨酸和治療有效量的亮氨酸(或其代謝物)。
[0006]在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥選自:前驅(qū)糖尿病、糖尿病、高胰島素血癥、高血糖、代謝綜合征、肥胖以及它們的組合。
[0007]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為代謝綜合征。
[0008]在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為高胰島素血癥。
[0009]在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為高血糖。
[0010]在另一個(gè)實(shí)施方案中，亮氨酸的代謝物為羥基異己酸(HICA)或β_羥基-β_甲基丁酸或其鹽(beta-hydroxy-beta-methylbutyrate) (HMB)。
[0011]在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量的瓜氨酸和治療有效量的亮氨酸(或其代謝物)以協(xié)同量存在。
[0012]在另一個(gè)實(shí)施方案中，瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)被每周一次、每天一次、每天兩次或每天三次施用于受試者。
[0013]在另一個(gè)實(shí)施方案中，對受試者施用固定量的瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)。
[0014]在另一個(gè)實(shí)施方案中，對受試者施用按體重計(jì)的一定劑量的瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)。
[0015]在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述按體重計(jì)的劑量為約0.01g/kg至約0.3g/kg。
[0016]在另一個(gè)實(shí)施方案中，對受試者施用既包含所述治療有效量的瓜氨酸、又包含所述治療有效量的亮氨酸(或其代謝物)的藥物組合物。
[0017]在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量的瓜氨酸和治療有效量的亮氨酸(或其代謝物)是口服施用的。
[0018]在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法能有效地實(shí)現(xiàn)至少一種以下調(diào)整:降低空腹血糖水平、降低胰島素抗性、減輕低胰島素血癥、改善葡萄糖耐受性，或者它們的任意組合。
[0019]在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量的瓜氨酸和治療有效量的亮氨酸(或其代謝物)與至少一種另外的治療方法聯(lián)合施用，所述另外的治療方法包括施用至少一種藥物組合物，所述藥物組合物包含選自以下的活性劑:磺酰脲類藥物、氯茴苯酸類藥物、雙胍類藥物、α-葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、DPP-1V抑制劑、胰高血糖素樣肽(GLP)-1類似物或膜島素。
[0020]本發(fā)明還提供了包含瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)的組合物、營養(yǎng)組合物或醫(yī)療食品，其可用于治療前驅(qū)糖尿病、糖尿病、高胰島素血癥、高血糖、代謝綜合征、肥胖或它們的任意組合。
[0021]在一個(gè)實(shí)施方案中，亮氨酸的代謝物為羥基異己酸(HICA)或β-羥基-β-甲基丁酸或其鹽(HMB)。
[0022]在另一個(gè)實(shí)施方案中，瓜氨酸和亮氨酸以協(xié)同量存在。
[0023]在另一個(gè)實(shí)施方案中，瓜氨酸和亮氨酸兩者均以有效治療代謝綜合征、高血糖或高胰島素血癥的量存在。
[0024]在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物為藥物組合物。
[0025]下面對本發(fā)明的這些實(shí)施方案和其他實(shí)施方案進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。
【附圖說明】
[0026]結(jié)合附圖閱讀時(shí)將更好地理解上述
【發(fā)明內(nèi)容】
以及本發(fā)明的以下【具體實(shí)施方式】。出于闡釋本發(fā)明的目的，圖中示出的是目前優(yōu)選的實(shí)施方案。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于所示出的具體排列、示例和手段。
[0027]圖1A至圖1B示出了大鼠的空腹葡萄糖水平(A)和血漿胰島素水平(B)，所述大鼠以高脂肪膳食(HFD)飼喂并用0.2或1.0g/kg/天的瓜氨酸、1.0g/kg/天的亮氨酸或1.0g/kg/天的瓜氨酸與亮氨酸處理。對比HFD，P〈0.05。
【具體實(shí)施方式】
[0028]本專利申請中所包括的所有劑量范圍旨在包括所述范圍內(nèi)包含的所有數(shù)字(整數(shù)或分?jǐn)?shù))。本文中表示的所有百分比均以所述纖維共混物的總重量計(jì)，除非另有表示。如本文所用，“約”應(yīng)理解為指代數(shù)值范圍中的數(shù)字。此外，本文中的所有數(shù)值范圍都應(yīng)理解為包含該范圍內(nèi)的所有整數(shù)或分?jǐn)?shù)。
[0029]如本文所用，“受試者”包括但不限于哺乳動(dòng)物，所述哺乳動(dòng)物包括但不限于:嚙齒動(dòng)物，水棲哺乳動(dòng)物，諸如狗和貓之類的家畜，諸如羊、豬、牛和馬之類的農(nóng)畜，以及人類。受試者可包括“患者”，所述“患者”應(yīng)被理解為包括接受或意欲接受本文所定義的治療的動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物，并且更尤其是人。雖然本文中常用術(shù)語“個(gè)體”和“患者”來指人，但本發(fā)明并非限制于此。因此，術(shù)語“個(gè)體”和“患者”是指具有可受益于治療的醫(yī)療病癥或具有所述醫(yī)療病癥風(fēng)險(xiǎn)的任何動(dòng)物、哺乳動(dòng)物或人。
[0030]如本文所用，“營養(yǎng)組合物”應(yīng)被理解為包含任何數(shù)目的任選附加成分，包括常規(guī)食品添加劑，例如一種或多種酸化劑、附加增稠劑、緩沖劑或用于PH調(diào)節(jié)的試劑、螯合劑、著色劑、乳化劑、賦形劑、調(diào)味劑、礦物質(zhì)、滲透劑、藥學(xué)上可接受的載體、防腐劑、穩(wěn)定劑、糖、甜味劑、質(zhì)構(gòu)劑和/或維生素?？梢园慈魏魏线m的量添加所述任選成分。
[0031 ]如本文所用，術(shù)語“預(yù)防”、“防止”和“抑制”是指以某種方式發(fā)起(如，在疾病狀態(tài)或病癥的臨床癥狀發(fā)生前)的行動(dòng)方案(諸如施用一種化合物或藥物組合物)，以暫時(shí)地或永久地預(yù)防、抑制或減輕疾病狀態(tài)或病癥的臨床表現(xiàn)的發(fā)生。這種預(yù)防、抑制或減輕不需要是絕對可用的。
[0032]如本文所用，術(shù)語“治療”和“處理”是指在疾病狀態(tài)或病癥的臨床癥狀發(fā)生后發(fā)起的行動(dòng)方案(諸如施用一種化合物或藥物組合物)，以暫時(shí)地或永久地消除、減輕、抑制或改善疾病狀態(tài)或病癥的臨床表現(xiàn)或進(jìn)展。這種治療或處理不需要是絕對可用的。
[0033]如本文所用，術(shù)語“需要治療”是指由看護(hù)人員作出的患者需要治療或?qū)⑹芤嬗谥委煹呐袛?。這種判斷是根據(jù)看護(hù)人員專業(yè)知識領(lǐng)域中的多種因素作出的，包括認(rèn)識到患者因?yàn)榭赏ㄟ^本發(fā)明所述方法或化合物治療的病癥而生病或?qū)?huì)生病。
[0034]如本文所用，術(shù)語“需要預(yù)防”是指由看護(hù)人員作出的患者需要預(yù)防或?qū)⑹芤嬗陬A(yù)防的判斷。這種判斷是根據(jù)看護(hù)人員專業(yè)知識領(lǐng)域中的多種因素作出的，包括認(rèn)識到患者因?yàn)榭赏ㄟ^本發(fā)明所述方法或化合物預(yù)防的病癥而將會(huì)生病或可能生病。
[0035]如本文所用，術(shù)語“治療有效量”是指，當(dāng)(如，以一劑量或多劑量)施用于患者時(shí)，瓜氨酸或亮氨酸(或其代謝物)單獨(dú)地或作為藥物組合物的一部分能夠?qū)膊顟B(tài)或病癥的任何癥狀、方面或特征具有任何可檢測的積極效果的量。這種效果不需要是絕對有益的。
[0036]如本文所用，術(shù)語“胰島素抗性”是指一種病癥，該病癥中正常量的胰島素不能產(chǎn)生正常的生理或分子響應(yīng)。在一些情況下，內(nèi)源生成或外源添加的超生理量的胰島素能夠完全地或部分地克服胰島素抗性，并產(chǎn)生生物學(xué)響應(yīng)。
[0037]本發(fā)明提供了在需要其的受試者中治療或預(yù)防疾病或病癥(如，高胰島素血癥、高血糖、代謝綜合征、2型糖尿病、I型糖尿病和肥胖)的方法，該方法包括給受試者施用治療有效量的瓜氨酸和治療有效量的亮氨酸(或其代謝物)(如，羥基異己酸(HICA)或β-羥基-β-甲基丁酸或其鹽(HMB))。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)在施用于受試者時(shí)會(huì)將空腹血漿葡萄糖水平和空腹血漿胰島素水平降至低于單獨(dú)施用瓜氨酸或亮氨酸時(shí)所得到的水平(即，表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng))。在一些實(shí)施方案中，所述方法足以實(shí)現(xiàn)至少一種以下調(diào)整:降低空腹血糖水平、降低胰島素抗性、減輕高胰島素血癥和/或改善葡萄糖耐受性。在一些實(shí)施方案中，所述治療或預(yù)防方法減輕了糖尿病的癥