狀或減少了糖尿病癥狀發(fā)展的機(jī)會(huì)，其中所述癥狀選自:與糖尿病相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足部潰瘍和白內(nèi)障。任選地，施用治療有效量的瓜氨酸和治療有效量的亮氨酸(或其代謝物)改善了受試者的血糖控制。
[0038]本發(fā)明還提供了包含瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)(如，羥基異己酸(HICA)或β-羥基-β-甲基丁酸或其鹽(HMB))的組合物(如，藥物組合物)，其中瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)以協(xié)同量存在。
[0039]本發(fā)明還提供了包含瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)(如，羥基異己酸(HICA)或β-羥基-β-甲基丁酸或其鹽(HMB))的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和醫(yī)療食品，其中瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)以協(xié)同量存在。
[0040]根據(jù)本發(fā)明使用的瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)可配制于組合物、尤其是藥物組合物中，以用于本文所述方法。此類(lèi)組合物包含治療或預(yù)防有效量(如，協(xié)同量)的瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)，其混合有合適載體，如藥學(xué)上可接受的試劑。
[0041]藥學(xué)上可接受的試劑包括:載體，賦形劑，稀釋劑，抗氧化劑，防腐劑，著色、調(diào)味和稀釋試劑，乳化劑，懸浮劑，溶劑，填充劑，增量劑，緩沖劑，遞送載體，張度劑，助溶劑，潤(rùn)濕劑，絡(luò)合劑，緩沖試劑，抗微生物劑，以及表面活性劑。
[0042]中性緩沖鹽水或混合有白蛋白的鹽水為示例性合適載體。藥物組合物可包含抗氧化劑，諸如抗壞血酸;低分子量多肽;蛋白質(zhì)，如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸;單糖、二糖以及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合劑，如EDTA;糖醇，如甘露糖醇或山梨糖醇；鹽形成抗衡離子，如鈉；以及/或者非離子表面活性劑，如吐溫、普朗尼克或聚乙二醇(PEG)。另外，舉例來(lái)講，合適的張度增強(qiáng)劑包括堿金屬鹵化物(優(yōu)選氯化鈉或氯化鉀)、甘露糖醇、山梨糖醇等。合適的防腐劑包括苯扎氯銨、硫柳汞、苯乙醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸等。過(guò)氧化氫也可用作防腐劑。合適的助溶劑包括甘油、丙二醇和PEG。合適的絡(luò)合劑包括咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、環(huán)糊精或羥丙基-β_環(huán)糊精。合適的表面活性劑或潤(rùn)濕劑包括脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80、氨丁三醇、卵磷脂、膽固醇、泰洛沙泊等。緩沖劑可為常規(guī)緩沖劑，如醋酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽或Tr i s-HCl。醋酸鹽緩沖液的pH范圍約為4-5.5，而Tris緩沖液的pH范圍約為7-8.5。另外的藥物試劑在Remington ’ sPharmaceutical Sciences，18th Edit1njA.R.Gennaro,ed.,Mack Publishing Company,1990(《雷明頓藥物科學(xué)》，第18版，A.R.Gennaro編，麥克出版公司，1990年)中示出D
[0043]所述組合物可呈液體形式，或者呈凍干形式，并且可包含一種或多種凍干保護(hù)劑、賦形劑、表面活性劑、高分子量結(jié)構(gòu)添加劑和/或增量劑(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利N0.6,685,940、N0.6,566,329和N0.6，372，716)。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含凍干保護(hù)劑，該凍干保護(hù)劑是一種非還原糖，如蔗糖、乳糖或海藻糖。所包含的凍干保護(hù)劑的量通常使得在重構(gòu)后，所得制劑將是等滲的，但高滲的或輕微低滲的制劑也可能是合適的。預(yù)凍干制劑中的糖(如，蔗糖、乳糖、海藻糖)的示例性?xún)龈杀Ｗo(hù)劑濃度為約1mM至400mM。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含表面活性劑，例如非離子表面活性劑和離子表面活性劑，諸如聚山梨醇酯(如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)；泊洛沙姆(如，泊洛沙姆188);聚(乙二醇)苯醚(如，Triton);十二烷基硫酸鈉(SDS);月桂基硫酸鈉;辛基糖苷鈉(sodium octyl glycoside);十二燒基硫代甜菜堿、十四烷基硫代甜菜堿、亞油基硫代甜菜堿或十八烷醇硫代甜菜堿;十二烷基肌氨酸、十四烷基肌氨酸、亞油基肌氨酸或十八烷醇肌氨酸；亞油基甜菜堿、十四烷基甜菜堿或十六烷基甜菜堿；月桂酰胺丙基甜菜堿、椰油酰胺丙基甜菜堿、亞油酰胺丙基甜菜堿、肉豆蔻酰胺丙基甜菜堿、棕櫚酰胺丙基甜菜堿或異硬脂酰胺丙基甜菜堿(如，月桂酰胺丙基)；肉豆蔻酰胺丙基二甲胺、棕櫚酰胺丙基二甲胺或異硬脂酰胺丙基二甲胺;椰油酰基甲基?；撬徕c或甲基油酰基?；撬岫c；以及MONAQUAT.TM.系列(新澤西州帕特森市摩那工業(yè)公司(MonaIndustries , Inc.,Paterson,N.J.))、聚乙二醇、聚丙二醇以及乙二醇和丙二醇的共聚物(如，普朗尼克、PF68等)?？纱嬖谟陬A(yù)凍干制劑中的表面活性劑示例性量為約0.001%至0.5%。高分子量結(jié)構(gòu)添加劑(如，填充劑、粘結(jié)劑)可包括例如:阿拉伯樹(shù)膠、白蛋白、藻酸、磷酸鈣(二堿式)、纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、右旋糖酐、糊精、葡萄糖結(jié)合劑、蔗糖、甲基纖維素、預(yù)膠凝淀粉、硫酸鈣、直鏈淀粉、甘氨酸、皂土、麥芽糖、山梨糖醇、乙基纖維素、磷酸氫二鈉、磷酸二鈉、焦亞硫酸二鈉、聚乙烯醇、明膠、葡萄糖、瓜爾豆膠、液體葡萄糖、可壓縮糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、海藻酸鈉、黃蓍膠微晶纖維素、淀粉和玉米蛋白。高分子量結(jié)構(gòu)添加劑的示例性濃度為0.1重量％至10重量％。在其他實(shí)施方案中，可包含增量劑(如，甘露糖醇、甘氨酸)。
[0044]組合物適于通過(guò)技術(shù)人員可用的任何途徑諸如關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦內(nèi)(腦實(shí)質(zhì)內(nèi))、腦室內(nèi)、肌內(nèi)、眼內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、病灶內(nèi)、直腸內(nèi)、經(jīng)皮、口服和吸入途徑施用于受試者。腸胃外給藥制劑通常將會(huì)是無(wú)菌的、無(wú)熱原的等滲水性溶液，任選地包含藥學(xué)上可接受的防腐劑。
[0045]根據(jù)預(yù)期的施用途徑、遞送形態(tài)和所需劑量，可根據(jù)本發(fā)明和配制技術(shù)常識(shí)確定合適的和/或優(yōu)選的藥物制劑。無(wú)論何種施用方式，均可根據(jù)患者的體重、體表面積或器官大小計(jì)算有效劑量。對(duì)于涉及本文所述制劑中每一種的治療的合適劑量，將進(jìn)一步細(xì)化計(jì)算方法以確定這些合適劑量，這在本領(lǐng)域中是常常會(huì)做的，并且在本領(lǐng)域常規(guī)執(zhí)行的工作范圍內(nèi)。合適的劑量可通過(guò)使用合適的劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)來(lái)確定。
[0046]藥物組合物可包含與其他活性劑結(jié)合的瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)。這樣的組合有益于其預(yù)期目的。作為本發(fā)明一部分的所述組合可以是瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)以及選自以下列表的至少一種附加試劑。以下所述的活性劑是為了進(jìn)行示意性說(shuō)明，而非旨在限制。如果所述組合形成的組合物可執(zhí)行其預(yù)期的功能，那么該組合還可包含不止一種附加試劑，如兩種或三種附加試劑。
[0047]本發(fā)明還設(shè)想，包含一種或多種其他活性劑的藥物組合物可與瓜氨酸和亮氨酸(或其代謝物)分開(kāi)施用，并且這種分開(kāi)施用可在同一時(shí)間點(diǎn)或不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，例如在同一天或不同天進(jìn)行。
[0048]作為另外一種選擇或除此之外，可采用使用了至少一種或多種下列另外的活性劑的治療處理，其可通過(guò)不同作用方式起效:I)磺酰脲類(lèi)藥物(如，氯磺丙脲、甲磺氮脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪)和/或氯茴苯酸類(lèi)藥物(如，瑞格列奈、那格列奈)，它們本質(zhì)上可刺激胰島素分泌;2)雙胍類(lèi)藥物(如，二甲雙胍)，其通過(guò)提升葡萄糖利用率、減少肝葡萄糖生成并減少腸道葡萄糖輸出來(lái)起效;3)α-葡糖苷酶抑制劑(如，阿卡波糖、米格列醇)，其可延緩碳水化合物消化并從而延緩腸道的吸收，降低餐后高血糖;4)噻唑烷二酮類(lèi)藥物(如，曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮、格列吡嗪、巴格列酮、來(lái)格列酮、萘格列酮、曲格列酮、恩格列酮、AD 5075、T 174、YM 268、R 102380、NC 2100、NIP223、NIP 221、MK 0767、環(huán)格列酮、adaglitazone、CLX 0921、達(dá)格列酮、CP 92768、BM152054)，其增強(qiáng)胰島素作用，從而提升周?chē)M織中的葡萄糖利用率;5)胰高血糖素樣肽，包括DPP4抑制劑(如，西他列汀)；以及6)胰島素，其刺激組織葡萄糖利用并抑制肝葡萄糖輸出。胰高血糖素樣肽-1(61^-1)和類(lèi)似物、抗0??-1￥類(lèi)似物(0??-1￥-代8丨8七&的analogues)(腸促胰島素類(lèi)似物)、DPP-1V抑制劑、胰島素、胰島素類(lèi)似物、PPAR γ激動(dòng)劑、雙功能PPAR激動(dòng)劑、GLP-1激動(dòng)劑或類(lèi)似物、PTPlB抑制劑、SGLT抑制劑、胰島素促泌劑、RXR激動(dòng)劑、糖原合成酶激酶-3抑制劑、胰島素增敏劑、免疫調(diào)節(jié)劑、β-3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、泛PPAR激動(dòng)劑、I Ιβ-HSD I抑制劑、糊精類(lèi)似物、雙胍類(lèi)藥物、α-葡糖苷酶抑制劑、氯茴苯酸類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)藥物、磺酰脲類(lèi)藥物等也可用作其他活性劑(參見(jiàn)例如Nathan，2006，N.Engl.J.Med.355: 2477-2480(Nathan，2006年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，第355卷第2477-2480頁(yè))；Kahn et al.，2006，N.Engl.J.Med.355:2427-2443 (Kahn等人，2006年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，第355卷第2427-2443頁(yè)))。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性劑可以是HMG輔酶A還原酶抑制劑(如，他汀類(lèi))。
[0049]用于本發(fā)明的藥物組