用于遞送助益劑的眼用裝置的制造方法
【專利說明】用于遞送助益劑的眼用裝置
【背景技術】
[0001] 本發(fā)明的領域是用于投與助益劑的眼用裝置。
[0002] 已經描述用于將眼用藥物和其它助益劑投與患者眼部組織的隱形眼鏡。舉例來 說，陰離子隱形眼鏡材料愛他非爾康A(etafilconA)已經用于臨床研究中W遞送或投與酬 替芬化etotifen)，一種用于治療過敏性結膜炎的抗過敏藥物（參見ClinicalTrials.gov NCT00569777)。與一些眼部遞送裝置相關的一個問題在于其可受限于裝置能夠投與的助益 劑的類型。與一些眼部藥物遞送裝置相關的另一問題在于其設及復雜制造方法，所述方法 無法經受大規(guī)模制造操作。我們已經發(fā)現(xiàn)制造釋放助益劑的隱形眼鏡的改良方法，其解決 該些問題。
[0003] 美國專利公開案第2007/0149428號中已經描述隱形眼鏡包裝，其包括密封容器， 所述密封容器含有于包含穩(wěn)定劑的無菌溶液中的由娃酬水凝膠共聚物制成的隱形眼鏡，所 述穩(wěn)定劑可W與水凝膠共聚物形成離子絡合物或氨鍵。美國專利公開案第2009/0100801 號中已經描述用于儲存離子水凝膠鏡片的包裝系統(tǒng)和方法，其使用水性包裝溶液，所述水 性包裝溶液包括磯酷膽堿聚合物并且另外可W包括緩沖劑。其它背景公開案包括美國專 利公開案第2008/0085922號、美國專利公開案第2007/0265247號、美國專利公開案第 2007/20100239637號、美國專利公開案第2008/0124376號、美國專利第7, 841，716號，卡爾 嘉化arlgard)等人，國際醫(yī)藥雜志（IntJ化arm) (2003)257:141-51W及索律（Soluri) 等人，眼科學雜志（OptomVisSci) (2012)89:1140-1149。

【發(fā)明內容】

[0004] 在一個方面中，本發(fā)明提供一種隱形眼鏡，其包含有包含整合磯酷膽堿基團的水 凝膠和離子劑。有利的是，離子劑W靜電方式結合到磯酷膽堿基團并且在由患者配戴時從 鏡片釋放。離子劑為聚離子性或包含至少一個脈基，或為聚離子性并且包含至少一個脈基。
[0005] 在另一個方面中，本發(fā)明提供一種制造隱形眼鏡的方法。所述方法包含使包含 2-甲基丙締酷氧基己基磯酷膽堿（MPC)的單體混合物聚合得到非水合的鏡片形聚合產物， 將所述非水合的鏡片形聚合產物浸入含有包含離子劑的包裝溶液的包裝中，并且密封所述 包裝。例示性單體混合物包含10重量％到20重量％MPC。例示性離子劑為聚離子性和/ 或包含至少一個脈基。所述方法可另外包含高壓滅菌所述密封包裝。在另一個方面中，本 發(fā)明提供一種將離子劑投與需要其的患者的眼部組織中的方法，所述方法包含將本發(fā)明的 隱形眼鏡投與所述患者。在另一個方面中，本發(fā)明提供一種組合物，其用于包含如本文中所 述的水凝膠和離子劑的療法。有利的是，所述組合物呈本發(fā)明的隱形眼鏡形式。
【具體實施方式】
[0006] 我們已經發(fā)現(xiàn)含有磯酷膽堿（PC)的水凝膠隱形眼鏡的獨特特性，其可W用于遞 送有益離子劑至眼部組織。本發(fā)明設及一種眼用裝置，其包含有包含整合PC基團的水凝膠 和W靜電方式結合到PC基團的可釋放離子劑。磯酷膽堿為兩性離子性，其含有相對接近的 負電荷與正電荷，并且由此將預期充當凈中性分子。然而，我們已經發(fā)現(xiàn)，磯酷膽堿可w用 于連接到陰離子劑與陽離子劑并且將其釋放。在特定實例中，離子劑為聚離子性和/或包 含至少一個脈陽離子。本文例示隱形眼鏡，然而，可W根據本發(fā)明制造由水凝膠制成的其它 類型的眼用裝置，如眼部植入物、眼部綱帶W及人工晶狀體。提供未配戴的眼用裝置（即， 其為患者先前未使用過的新裝置），將其密封在包裝中，如泡殼包裝、玻璃小瓶或其它適合 包裝，所述包裝含有其中浸有眼用裝置的包裝溶液。
[0007] 水凝膠可W通過使單體混合物聚合形成聚合產物并且使所述聚合產物水合W獲 得水凝膠來制造。如本文所用的術語"單體混合物"是指可聚合單體與任何其它成分（包括 非可聚合成分）的混合物，使其經受聚合條件而形成聚合產物。在隱形眼鏡的狀況下，所謂 的"常規(guī)的水凝膠"通常由單體混合物形成，所述單體混合物包含如甲基丙締酸2-哲己醋 (HEMA)或己締醇的親水性單體，連同交聯(lián)劑一起，任選地與其它單體組合，并且不含硅氧烷 (即，包含至少一個Si-0基團的分子）。娃酬水凝膠是由包含至少一種可聚合硅氧烷單體 的單體混合物形成。術語"單體"是指能夠在聚合反應中與相同或不同的其它分子反應而 形成聚合物或共聚物的任何分子。因此，所述術語涵蓋可聚合預聚物和大分子單體，除非另 有指示，否則單體并無尺寸限制。
[0008] 水凝膠眼用裝置包含整合PC基團，該意味著PC基團共價連接到水凝膠上的聚合 物基質。水凝膠可W包括可W靜電方式結合到離子劑的其它整合離子組分，前提是如使用 下文所述的活體外吸收分析所測定，大量離子劑結合到PC基團。在一些實例中，磯酷膽堿 基團提供水凝膠的唯一整合離子基團。在一個實例中，用于制造水凝膠的單體混合物包含 具有PC基團的可聚合單體。例示性單體為2-甲基丙締酷氧基己基磯酷膽堿（MPC)。在一 個特定實例中，單體混合物包含至少5 %、10 %或15 %并且至多約20 %、30 %或40 %MPC，例 如，5 %到40%MPC，如10 %到30%MPC，其中百分比為基于單體混合物中所有可聚合組分 (即，不包括如稀釋劑等非可聚合組分）的總重量的重量百分比。W商標名寶晴（Proclear) 出售的奧馬菲康A(omalfilconA)隱形眼鏡是由單體混合物聚合制成，所述單體混合物包 含約83重量％HEMA、約16重量％MPC、約1重量％己二醇二甲基丙締酸醋巧GDMA)W及著 色劑。包含PC基團的娃氧單體還可W用于制備娃酬水凝膠（參見例如美國專利公開案第 2012/0136087號）。替代地，或除在單體混合物中包括含PC單體W外，包含整合PC基團的 水凝膠可W通過使PC連接到已固化的聚合產物或水凝膠上而制備（參見例如美國專利第 5, 422, 402號）。可調節(jié)并入水凝膠中的整合PC基團的量W提供對于所選離子劑所需的吸 收和釋放特性。在一些實例中，水凝膠包含至少2、5、10或15重量％并且至多約20、25、30 或35重量％PC基團，例如，2重量％到35重量％，如5重量％到30重量％或10重量％到 25重量％PC基團，其中重量％是基于非水合水凝膠的整合組分的總重量，并且182視為各 PC基團（即各斗0拍即畑3)3)的分子量。
[0009] 除非另有指示，否則本文所提供的所有百分比為重量百分比。在本發(fā)明通篇中，當 提供一系列下限范圍和一系列上限范圍時，涵蓋所提供的范圍的所有組合，如同明確列出 各組合一般。舉例來說，在上一段中提供的PC基團重量百分比的列表中，涵蓋全部16種可 能的重量范圍百分比（即2-20重量％、5-20重量％......15-30重量％ 1^及15-35重量％ )。 此外，在本發(fā)明通篇中，除非上下文另有指示，否則當一系列值在所述系列的最末值之后出 現(xiàn)度量單位時，所述度量單位同樣意打算暗示可W出現(xiàn)在所述系列中的各前述值之后。舉 例來說，在PC基團重量百分比范圍的前述列表中，預期度量單位"重量％ "同樣暗示可出現(xiàn) 在值2、5、10、20、25W及30之后。又，在本發(fā)明通篇中，除非上下文另有規(guī)定，否則當一系 列值在第一值之前出現(xiàn)限定符時，所述限定符同樣意打算暗示可W出現(xiàn)在所述系列中的各 值之前。舉例來說，對于PC基團重量百分比的前述列表的值，預期限定符"至少"同樣暗示 可出現(xiàn)在5、10W及15之前，并且限定符"到約"也暗示可出現(xiàn)在25、30W及35之前。另 夕F，在本發(fā)明通篇中，提及"實例"、"一個實例"、"一個特定實例"或類似詞組打算介紹隱形 眼鏡、單體混合物、離子劑、包裝溶液、制造方法等（取決于上下文）的特征，其可W與先前 所述或隨后所述的實例（即特征）的任何組合進行組合，除非特征的特定組合為互相排斥 的，或如果上下文另有指示。
[0010] 單體混合物的其余組分、使單體混合物聚合W制得聚合產物的方法W及使聚合產 物水合W制得水凝膠的方法可W是常規(guī)的。例示性單體混合物組分和聚合方法描述于巖 田（Iwata)等人的美國專利第6, 867, 245號、上山扣eyama)等人的美國專利第8, 129, 442 號、坎德-拉森化in化-Larsen)等人的美國專利第4, 889, 664號、極口化iguchi)的美國 專利第3, 630, 200號W及本杰明炬enjamin)的美國專利第6, 217, 896號W及劉（Liu)等 人的W02012/118680中，各文獻W引用的方式并入本文中。在隱形眼鏡的狀況下，將單體混 合物填充到隱形眼鏡模具中，所述模具通常由如聚丙締的熱塑性聚合物制成。通常，界定隱 形眼鏡的前表面的第一模具構件，稱作"陰模構件（femalemoldmember)"，經足W形成單 一鏡片形聚合產物量的單體混合物填充。界定隱形眼鏡的后（即眼睛接觸）表面的第二模 具構件，稱作"陽模構件（malemoldmember)"，禪接到陰模構件W形成具有鏡片形空腔的 模具組合件，其中一定量的單體混合物介于兩個模具構件之間。接著使用任何適合固化方 法使隱形眼鏡模具組合件內的單體混合物聚合。通常，使單體混合物暴露于聚合量的熱或 紫外光扣V)。在UV固化，也稱作光聚合的狀況下，單體混合物通常包含