本發(fā)明涉及一種依魯替尼關鍵中間體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成方法，屬于醫(yī)藥生物化工領域。

背景技術：

依魯替尼(Ibrutinib),中文化學名稱為1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文化學名稱為：1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，CAS號為：[936563-96-1]，依魯替尼結(jié)構(gòu)式如下：

依魯替尼是由強生公司和pharmacyclics公司聯(lián)合研制開發(fā)，并于2013年11月13日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，用于套細胞淋巴瘤(MCL)的治療。套細胞淋巴瘤是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，在美國所有非霍奇金淋巴瘤病例中大約占到6％，通常確診為MCL時，癌細胞已擴散至淋巴結(jié)、骨髓和其它器官。2014年2月12日，美國FDA批準擴大依魯替尼的用途，將其用于先前接受過至少一種藥物的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者，用于治療慢性淋巴細胞白血病。

美國專利US7514444公開了一條經(jīng)由4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)制備依魯替尼的方法(見反應路線1)。即由對苯氧基苯甲酸為原料，經(jīng)酰氯化后與丙二腈縮合、通過(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化、與水合肼縮合制備吡唑環(huán)、再與甲酰胺縮合制備4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)?；衔铫衽cN-叔丁氧羰基-3S-羥基哌啶經(jīng)Mitsunobu反應偶合、酸性條件下脫保護、丙烯酰氯?；频靡吏斕婺?。

該方法起始原料對苯氧基苯甲酸價格較高，并使用價格昂貴的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，對空氣和水高度活潑，易于分解，工藝操作復雜，不利于關鍵中間體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的工業(yè)化生產(chǎn)。

美國專利US7718662同樣經(jīng)由4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)制備依魯替尼，只是4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法不同于反應路線1，見反應路線2。即由乙氧甲叉基丙二腈與水合肼成環(huán)制備5-氨基-4-氰基吡唑，再與甲酰胺縮合制備4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，再經(jīng)碘代反應得到4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，最后與4-苯氧基苯硼酸在鈀催化下經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應制備4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。

反應路線2所用4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶穩(wěn)定性較差，并且其氨基易于和Pd(0)絡合，進而影響Suzuki反應的正常進行，收率低，反應重現(xiàn)性差，同樣不利于關鍵中間體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的工業(yè)化生產(chǎn)。

中國專利文件CN103965201使用丙二腈與原甲酸三乙酯、乙酸酐縮合制備乙氧甲叉基丙二腈，然后與水合肼成環(huán)制備5-氨基-4-氰基吡唑，再與甲酰胺縮合制備4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，再經(jīng)溴代反應得到4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，最后與4-苯氧基苯基三甲基錫在金屬鈀催化下經(jīng)Stille反應制備4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，總收率為52.6％，見反應路線3。

反應路線3所用4-苯氧基苯基三甲基錫價格較高，不易獲得，并且4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶易于和Pd(0)絡合，導致Stille反應重現(xiàn)性差，收率低，亦不利于關鍵中間體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，研發(fā)一種低成本、安全環(huán)保、操作簡便的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法，對于依魯替尼的工業(yè)化生產(chǎn)至關重要。為此提出本發(fā)明。

技術實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種高收率、低成本、安全環(huán)保、操作簡便的依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法。

本發(fā)明的技術方案如下：

一種4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法，包括：

以4-苯氧基苯甲醛為起始原料，與丙二腈脫水縮合生成化合物Ⅱ：2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)；

上述化合物Ⅱ和水合肼環(huán)化得到化合物Ⅲ：5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氫吡唑(Ⅲ)；

所述化合物Ⅲ和甲酰胺縮合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ)后，再氧化得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；

或者，

所述化合物Ⅲ經(jīng)氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ)，再和甲酰胺縮合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。

根據(jù)本發(fā)明更為詳細的說明如下。

一種4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法，包括步驟如下：

(1)4-苯氧基苯甲醛和丙二腈于溶劑中，脫水縮合生成化合物Ⅱ：2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)；

所述溶劑為乙二醇、乙二醇單甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

反應液不經(jīng)分離，直接進行下一步驟；

(2)加入水合肼，使化合物Ⅱ加成環(huán)化得到化合物Ⅲ：5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氫吡唑(Ⅲ)；

反應液不經(jīng)分離，直接進行下一步驟；

(3)加入甲酸、甲酰胺，使化合物Ⅲ和甲酰胺縮合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ)，再加入氧化劑氧化反應得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；或者，

先加入氧化劑，使化合物Ⅲ經(jīng)氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ)，再加入甲酰胺縮合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；

所述氧化劑為質(zhì)量分數(shù)20-30％的雙氧水，所述氧化劑和4-苯氧基苯甲醛的摩爾比為(1.0-1.5):1。

根據(jù)本發(fā)明的方法，各步驟中優(yōu)選工藝條件及物質(zhì)用量比如下：

優(yōu)選的，步驟(1)中：所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈的摩爾比為1：(0.95-1.05)；所述溶劑和4-苯氧基苯甲醛的質(zhì)量比為(3-15):1；

所述脫水縮合反應溫度為20～60℃，反應時間為1-8小時；進一步優(yōu)選30～50℃，反應時間為2-5小時。

優(yōu)選的，步驟(2)中：水合肼和4-苯氧基苯甲醛的摩爾比為(1.0-1.5)：1，進一步優(yōu)選(1.0-1.2)：1；

所述加成環(huán)化反應溫度為40～90℃，反應時間為1-8小時；進一步優(yōu)選50～75℃，反應時間為2-5小時。

優(yōu)選的，步驟(3)中：所述甲酰胺和4-苯氧基苯甲醛的摩爾比為(1.0-1.5):1；進一步優(yōu)選(1.1-1.3)：1；所述甲酰胺縮合反應溫度為100～140℃，反應時間為1-8小時；進一 步優(yōu)選110～120℃，反應時間為2-5小時；

所述氧化劑和4-苯氧基苯甲醛的摩爾比為(1.0-1.5):1；進一步優(yōu)選(1.1-1.3)：1；所述氧化反應溫度為40～80℃，反應時間為2-5小時；所述氧化劑為30％雙氧水。

步驟(3)反應完畢進行后處理：冷卻，過濾，將濾餅和活性炭于異丙醇中加熱回流脫色，趁熱過濾，冷卻濾液，過濾、干燥，得到純品4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。

本發(fā)明反應描述為以下反應路線4：

本發(fā)明的技術特點和優(yōu)良效果：

1、本發(fā)明的方法是以4-苯氧基苯甲醛為起始原料，“一鍋法”制備依魯替尼關鍵中間體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，工藝步驟簡潔。

2、本發(fā)明步驟(1)中4-苯氧基苯甲醛與丙二腈脫水縮合反應生成2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)的反應條件和緩，步驟(2)中化合物Ⅱ和水合肼環(huán)化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氫吡唑(Ⅲ)，反應溫度也不高，步驟(3)由化合物Ⅲ經(jīng)兩條途徑制備4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。本發(fā)明所用原料價廉易得，反應條件平和易于控制。

3、本發(fā)明的方法各步驟中均未使用強酸強堿，各步驟之間不經(jīng)分離純化，因此可大幅降低廢水廢液的產(chǎn)生；全部反應的時間最短可以在7-8個小時內(nèi)完成，節(jié)約人力并降低能耗。

4、本發(fā)明的方法不使用難以獲得、價格較高的有機金屬化合物或有機硼酸化合物(如 4-苯氧基苯基三甲基錫、4-苯氧基苯基溴化鎂或4-苯氧基苯硼酸)以及價格較高的鈀催化劑，不使用Suzuki反應或Stille反應，工藝穩(wěn)定，安全環(huán)保，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例詳細說明了本發(fā)明，但本發(fā)明不僅局限于此，凡是根據(jù)本發(fā)明實質(zhì)所做的等效變化或修飾實驗，均應涵蓋在本發(fā)明保護范圍之內(nèi)。

實施例所用原料4-苯氧基苯甲醛，又名對苯氧基苯甲醛，為市售原料，也可以由二苯醚、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺按照常規(guī)甲?；椒ㄖ苽?，其余原料和試劑均為市售產(chǎn)品。實施例中所述“％”除特別說明外均為質(zhì)量百分比。產(chǎn)品純度和反應監(jiān)控使用高效液相色譜儀檢測。

實施例1： 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備

向裝有攪拌、溫度計和蒸餾裝置的500毫升四口燒瓶中，加入150克N,N-二甲基乙酰胺，19.8克(0.1摩爾)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩爾)丙二腈，45至50℃之間攪拌反應3小時。加入8.8克(0.11摩爾)40％水合肼，升溫，55至60℃之間攪拌反應3小時。加入1.0克甲酸，5.4克(0.12摩爾)甲酰胺，115至120℃之間攪拌反應4小時，同時蒸出水。冷卻至40℃，加入13.6克(0.12摩爾)30％雙氧水，45至50℃之間攪拌反應3小時。加入100克水，冷卻至20℃，過濾，將濾餅加到150克異丙醇中，加入0.5克活性炭，加熱，回流1小時。趁熱過濾，濾液冷卻至0℃，過濾，干燥，得到26.8克白色固體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，HPLC純度為99.8％，收率88.5％。(以)4-苯氧基苯甲醛計)。

實施例2： 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備

向裝有攪拌、溫度計和蒸餾裝置的500毫升四口燒瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，19.8克(0.1摩爾)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩爾)丙二腈，25至30℃之間攪拌反應4小時。加入8.8克(0.11摩爾)40％水合肼，升溫，55至60℃之間攪拌反應3小時。加入1.0克甲酸，5.4克(0.12摩爾)甲酰胺，125至130℃之間攪拌反應4小時，同時蒸出水。冷卻至40℃，加入13.6克(0.12摩爾)30％雙氧水，45至50℃之間攪拌反應3小時。加入100克水，冷卻至20℃，過濾，將濾餅加到150克異丙醇中，加入0.5克活性炭，加熱，回流1小時。趁熱過濾，濾液冷卻至0℃，過濾，干燥，得到26.1克白色固體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，HPLC純度為99.9％，收率86.2％。(以)4-苯氧基苯甲醛計)。

實施例3： 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備

向裝有攪拌、溫度計和蒸餾裝置的500毫升四口燒瓶中，加入150克乙二醇，19.8克(0.1摩爾)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩爾)丙二腈，35至40℃之間攪拌反應3小時。加入8.8克(0.11摩爾)40％水合肼，升溫，65至70℃之間攪拌反應2小時。加入1.0克甲酸， 5.4克(0.12摩爾)甲酰胺，115至120℃之間攪拌反應5小時，同時蒸出水。冷卻至40℃，加入13.6克(0.12摩爾)30％雙氧水，45至50℃之間攪拌反應3小時。加入100克水，冷卻至20℃，過濾，將濾餅加到150克異丙醇中，加入0.5克活性炭，加熱，回流1小時。趁熱過濾，濾液冷卻至0℃，過濾，干燥，得到25.0克白色固體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，HPLC純度為99.8％，收率82.5％。(以)4-苯氧基苯甲醛計)。

實施例4： 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備

向裝有攪拌、溫度計和蒸餾裝置的500毫升四口燒瓶中，加入150克乙二醇單甲醚，19.8克(0.1摩爾)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩爾)丙二腈，25至30℃之間攪拌反應4小時。加入8.8克(0.11摩爾)40％水合肼，升溫，55至60℃之間攪拌反應3小時。加入1.0克甲酸，5.4克(0.12摩爾)甲酰胺，125至130℃之間攪拌反應4小時，同時蒸出水。冷卻至40℃，加入13.6克(0.12摩爾)30％雙氧水，65至70℃之間攪拌反應3小時。加入100克水，冷卻至20℃，過濾，將濾餅加到150克異丙醇中，加入0.5克活性炭，加熱，回流1小時。趁熱過濾，濾液冷卻至0℃，過濾，干燥，得到25.9克白色固體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，HPLC純度為99.8％，收率85.5％。(以)4-苯氧基苯甲醛計)。

實施例5： 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備

向裝有攪拌、溫度計和蒸餾裝置的500毫升四口燒瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，19.8克(0.1摩爾)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩爾)丙二腈，45至50℃之間攪拌反應3小時。加入8.8克(0.11摩爾)40％水合肼，升溫，55至60℃之間攪拌反應3小時。冷卻至40℃，加入13.6克(0.12摩爾)30％雙氧水，55至60℃之間攪拌反應3小時。然后加入1.2克甲酸，5.4克(0.12摩爾)甲酰胺，115至120℃之間攪拌反應4小時，同時蒸出水。冷卻至20℃，加入100克水，過濾，將濾餅加到150克異丙醇中，加入0.5克活性炭，加熱，回流1小時。趁熱過濾，濾液冷卻至0℃，過濾，干燥，得到25.6克白色固體4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，HPLC純度為99.8％，收率84.5％。(以)4-苯氧基苯甲醛計)。