1.一種4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法,包括:
以4-苯氧基苯甲醛為起始原料,與丙二腈脫水縮合生成化合物Ⅱ:2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ);
上述化合物Ⅱ和水合肼環(huán)化得到化合物Ⅲ:5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氫吡唑(Ⅲ);
所述化合物Ⅲ和甲酰胺縮合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ)后,再氧化得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ);
或者,
所述化合物Ⅲ經(jīng)氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ),再和甲酰胺縮合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。
2.如權(quán)利要求1所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法,其特征在于包括步驟如下:
(1)4-苯氧基苯甲醛和丙二腈于溶劑中,脫水縮合生成化合物Ⅱ:2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ);
所述溶劑為乙二醇、乙二醇單甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;
反應(yīng)液不經(jīng)分離,直接進(jìn)行下一步驟;
(2)加入水合肼,使化合物Ⅱ加成環(huán)化得到化合物Ⅲ:5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氫吡唑(Ⅲ);
反應(yīng)液不經(jīng)分離,直接進(jìn)行下一步驟;
(3)加入甲酸、甲酰胺,使化合物Ⅲ和甲酰胺縮合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ),再加入氧化劑氧化反應(yīng)得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ);或者,
先加入氧化劑,使化合物Ⅲ經(jīng)氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ),再加入甲酰胺縮合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ);
所述氧化劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)20-30%的雙氧水,所述氧化劑和4-苯氧基苯甲醛的摩爾比為(1.0-1.5):1。
3.如權(quán)利要求2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法,其特征在于步驟(1)中所述溶劑和4-苯氧基苯甲醛的質(zhì)量比為(3-15):1。
4.如權(quán)利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法,其特征在于所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈的摩爾比為1:(0.95-1.05)。
5.如權(quán)利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法,其特征在于所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈脫水縮合反應(yīng)溫度為20~60℃,反應(yīng)時(shí)間為1-8小時(shí);優(yōu)選30~50℃,反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法,其特征在于所述水合肼和4-苯氧基苯甲醛的摩爾比為(1.0-1.5):1。
7.如權(quán)利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法,其特征在于所述加成環(huán)化反應(yīng)溫度為40~90℃,反應(yīng)時(shí)間為1-8小時(shí);優(yōu)選50~75℃,反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)。
8.如權(quán)利要求2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法,其特征在于步驟(3)中所述甲酰胺和4-苯氧基苯甲醛的摩爾比為(1.0-1.5):1;所述甲酰胺縮合反應(yīng)溫度為100~140℃,反應(yīng)時(shí)間為1-8小時(shí)。
9.如權(quán)利要求2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法,其特征在于,步驟(3)中所述氧化劑和4-苯氧基苯甲醛的摩爾比為(1.0-1.5):1;所述氧化反應(yīng)溫度為40~80℃,反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí);優(yōu)選的,所述氧化劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%的雙氧水。
10.如權(quán)利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制備方法,其特征在于反應(yīng)完畢進(jìn)行后處理:冷卻,過濾,將濾餅和活性炭于異丙醇中加熱回流脫色,趁熱過濾,冷卻濾液,過濾、干燥,得純品。