本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種恩替卡韋中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋，其化學(xué)名稱為2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1,9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，是一種有效的，選擇性抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，由Bristol-MyersSquibb公司研究開發(fā)，用于治療乙型肝炎。體外試驗(yàn)表明，恩替卡韋比其他核苷類似物更有效。動(dòng)物模型和人體臨床研究結(jié)果顯示，恩替卡韋具有極強(qiáng)的抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，降低血清病毒DNA水平的作用，對(duì)耐拉米夫定的突變病毒株仍然有效，且未見明顯的不良反應(yīng)和線粒體毒性。大量臨床試驗(yàn)表明，它對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)逆轉(zhuǎn)錄酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有強(qiáng)的抗病毒能力，同時(shí)該化合物的選擇性比較高，它的細(xì)胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治療慢性乙肝而不干擾流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用機(jī)制不同，長期使用產(chǎn)生的耐藥性低。
全世界有3.5億～4億乙型肝炎病毒感染者，其中每年有近100萬患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。我國約有1.2億HBV感染者，占世界總數(shù)的1/3，居世界第一位，慢性乙型肝炎患者3000萬例，而且這一數(shù)字目前正呈上升趨勢(shì)。慢性的乙肝病毒感染到現(xiàn)在為止還沒有能夠完全治愈的方法，患者需要長期或者大多數(shù)情況下需要終生進(jìn)行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。米錢乙肝的治療藥物中核苷類藥物的市場(chǎng)占有率超過80％。在核苷類藥物中，恩替卡韋憑借其顯著的療效和良好的抗耐藥性，自2007年以來，已替代拉米夫定成為一線的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國百時(shí)美施貴寶公司研制，美國FDA于2005年3月29日批準(zhǔn)上市。于2005年11月15日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局SFDA批準(zhǔn)在中國上市。該藥物專利已經(jīng)于2008年到期，但是因?yàn)槠浜铣呻y度巨大，其活性成分(API)目前市場(chǎng)價(jià)格高昂，生產(chǎn)廠家不多。
恩替卡韋作為碳環(huán)核苷酸類似物，其合成方法非常復(fù)雜?，F(xiàn)有技術(shù)中，關(guān)于恩替卡韋或者中間體的報(bào)道很多，例如CN103739603A、CN105524064A、CN1861602A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN102225938A、CN102863444B、CN105037363B、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、等等。
現(xiàn)有技術(shù)中的關(guān)于環(huán)外烯手性五元環(huán)中間體合成方法還存在著較多的問題，主要體現(xiàn)在收率低、后處理難度大以及條件苛刻等，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。CN103739603A、CN105037363B等公開了一種恩替卡韋及其中間體的制備方法，主要采用以下路線進(jìn)行。其中，CN103739603A采用Nysted試劑進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻，Nysted試劑穩(wěn)定性極差，收率只有60％左右。而CN105037363B公開使用Wittg反應(yīng)進(jìn)行，反應(yīng)條件也很苛刻，收率與上述方法相當(dāng)，但是產(chǎn)物中大量產(chǎn)生三苯基膦，后處理工作量大，產(chǎn)品純化困難。
CN105524064A公開了一種恩替卡韋中間體的合成方法，該方法特別是環(huán)戊烷關(guān)環(huán)步驟，設(shè)計(jì)新穎，為合成恩替卡韋以及環(huán)戊烷中間體提供了新的思路，然而在形成環(huán)戊烷時(shí)并沒有選擇性而得到消旋體產(chǎn)物，使得反應(yīng)還需要額外的步驟才能得到產(chǎn)物，使得目標(biāo)產(chǎn)物收率偏低。具體合成路線如下：
由于現(xiàn)有的制備恩替卡韋的方法還存在上述諸多問題，以及恩替卡韋作為抗病毒藥物的諸多優(yōu)點(diǎn)，本領(lǐng)域期待更好的恩替卡韋生產(chǎn)方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有的恩替卡韋中間體(式I所示的化合物)產(chǎn)物收率低、后處理困難等缺陷，提供一種反應(yīng)收率高且后處理方便更適合工業(yè)化生產(chǎn)的恩替卡韋中間體的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種恩替卡韋中間體的制備方法，該中間體的如式I所示，
制備方法包括以下步驟：
1)式V所示的化合物在吡啶存在下與三甲基氯硅烷反應(yīng)得到式IV所示的化合物；
2)將式IV所示的化合物與1,2-乙二硫醇反應(yīng)在三氟化硼乙醚絡(luò)合物存在下反應(yīng)得到式III所示的化合物；
3)將式III所示的化合物與(三甲基硅基)甲基氯化鎂在氯化亞銅催化下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束氯化銨處理反應(yīng)液得到式II所示的化合物；
4)式II所示的化合物在醇鈉的醇溶液中攪拌反應(yīng)得到如式I所示的恩替卡韋中間體；
在本發(fā)明中，采用三甲基硅基保護(hù)羥基是為了與其他羥基保護(hù)相區(qū)別，以在后續(xù)的脫除中可以取得選擇性脫除的目的，該方法并沒有特別的限定。優(yōu)選情況下，步驟1)中，式V所示的化合物與吡啶、三甲基氯硅烷的用量的摩爾比為1：2～5：2～3，反應(yīng)溶劑為乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷等。為了保證反應(yīng)的順利進(jìn)行，溶劑最好為無水處理的新蒸溶劑。所述無水處理方法可以參照本領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行。
在本發(fā)明中，優(yōu)選地，步驟2)的反應(yīng)過程包括：將式IV所示的化合物與1,2-乙二硫醇以及三氟化硼乙醚絡(luò)合物加入到反應(yīng)容器中，二氯甲烷中室溫反應(yīng)1～2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，飽和碳酸氫鈉洗滌反應(yīng)液，二氯甲烷萃取，水洗、無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到式III所示的化合物。
在步驟2)中，式IV所示的化合物與1,2-乙二硫醇、三氟化硼乙醚絡(luò)合物的用量摩爾比可以為1：1.2～1.5：0.3～0.6。
在本發(fā)明中，步驟3)反應(yīng)最好在無水無氧條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，步驟3)的反應(yīng)過程包括：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式III所示的化合物和氯化亞銅加入無水四氫呋喃中，冷卻至-10～0℃，然后滴入(三甲基硅基)甲基氯化鎂攪拌反應(yīng)，滴畢，升溫至40～50℃繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水洗無水硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得到式II所示的化合物。
為了使得反應(yīng)更加充分，優(yōu)選地，式III所示的化合物、三甲基硅基)甲基氯化鎂、氯化亞銅的用量摩爾比為1：1.1～1.3：0.05～0.15。
優(yōu)選地，步驟4)的反應(yīng)過程包括：將式II所示的化合物和甲醇鈉加入到甲醇中，降溫至0℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，傾入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到式I所示的恩替卡韋中間體。低溫下反應(yīng)是為了防止其他羥基保護(hù)基(TBS)脫落，需要重復(fù)保護(hù)，否則中間體反應(yīng)位點(diǎn)增多，后續(xù)反應(yīng)雜亂，加大了反應(yīng)的難度。
本發(fā)明的各步反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)的手段進(jìn)行反應(yīng)后處理，例如洗滌、過濾、結(jié)晶等。每步驟的過程中可以根據(jù)常用手段進(jìn)行監(jiān)控，例如LCMS、GCMS、TLC等。在沒有其他特殊說明情況下，在本發(fā)明中所使用的室溫是指23±2℃。
本發(fā)明提供的恩替卡韋中間體的制備方法路線可以如下：
本發(fā)明提供的恩替卡韋中間體的制備方法，盡管看起來反應(yīng)步驟增長，但是反應(yīng)收率卻有效提高，每步反應(yīng)均在90％以上，后處理簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短。并且步驟1)和步驟2)可以產(chǎn)物并不需要特別的純化直接用于后續(xù)反應(yīng)，可以采用一鍋煮的方法進(jìn)行，步驟3)和步驟4)同樣可以連續(xù)生產(chǎn)的方法進(jìn)行。本發(fā)明的方法為制備例如恩替卡韋中間體(式I所示的化合物及其類似物)提供了新的途徑，克服了現(xiàn)有的方法例如wittg反應(yīng)收率低以及后處理難度大的缺陷，特別適合工業(yè)化擴(kuò)大化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，例如簡(jiǎn)單改變羥基保護(hù)基團(tuán)等，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
式IV所示的化合物的制備
將式V所示的化合物187.3g(0.5mol)、吡啶94.9g(1.2mol)、三甲基氯硅烷120g(1.1mol)以及500ml無水THF加入到1000ml燒瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，加入氯化銨飽和溶液400ml，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，快速柱層析得到式E所示的化合物218g，收率97.7％。
實(shí)施例2
式III所示的化合物的制備
將式IV所示的化合物44.6g(100mmol)與1,2-乙二硫醇11.3g(120mmol)以及三氟化硼乙醚絡(luò)合物7.1g(50mmol)加入到反應(yīng)容器中，二氯甲烷中室溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，飽和碳酸氫鈉洗滌反應(yīng)液，二氯甲烷萃取，水洗、無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到式III所示的化合物51.6g，收率98.7％。
實(shí)施例3
式III所示的化合物的制備
將式IV所示的化合物44.6g(100mmol)與1,2-乙二硫醇13.2g(140mmol)以及三氟化硼乙醚絡(luò)合物4.3g(30mmol)加入到反應(yīng)容器中，二氯甲烷中室溫反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，飽和碳酸氫鈉洗滌反應(yīng)液，二氯甲烷萃取，水洗、無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到式III所示的化合物51.8g，收率99.0％。
實(shí)施例4
式III所示的化合物的制備
將式IV所示的化合物44.6g(100mmol)與1,2-乙二硫醇14.1g(150mmol)以及三氟化硼乙醚絡(luò)合物5.7g(40mmol)加入到反應(yīng)容器中，二氯甲烷中室溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，飽和碳酸氫鈉洗滌反應(yīng)液，二氯甲烷萃取，水洗、無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到式III所示的化合物51.1g，收率97.6％。
實(shí)施例5
式II所示的化合物的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式III所示的化合物52.3g(100mmol)和氯化亞銅0.5g(5mmol)加入無水四氫呋喃中，冷卻至-10℃，然后滴入(三甲基硅基)甲基氯化鎂17.6g(120mmol)攪拌反應(yīng)，滴畢，升溫至40℃繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水洗無水硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得到式II所示的化合物41.1g，收率92.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.53(brs,1H),5.15(s,1H)4.37-4.31(m,2H),3.52(d,1H),3.25(m,1H),2.77-2.73(m,1H),2.21-1.97(m,1H),1.85(d,1H),0.96(s,9H),0.93(s,9H),0.14(s,9H),0.10(m,12H).
實(shí)施例6
式II所示的化合物的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式III所示的化合物52.3g(100mmol)和氯化亞銅0.5g(5mmol)加入無水四氫呋喃中，冷卻至-15℃，然后滴入(三甲基硅基)甲基氯化鎂16.2g(110mmol)攪拌反應(yīng)，滴畢，升溫至50℃繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水洗無水硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得到式II所示的化合物41.4g，收率93.1％。
實(shí)施例7
式II所示的化合物的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式III所示的化合物52.3g(100mmol)和氯化亞銅1.5g(15mol)加入無水四氫呋喃中，冷卻至0℃，然后滴入(三甲基硅基)甲基氯化鎂19.1g(130mmol)攪拌反應(yīng)，滴畢，升溫至40℃繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水洗無水硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得到式II所示的化合物40.5g，收率91.1％。
實(shí)施例8
式II所示的化合物的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式III所示的化合物52.3g(100mmol)和氯化亞銅4.9g(50mmol)加入無水四氫呋喃中，冷卻至-10℃，然后滴入(三甲基硅基)甲基氯化鎂17.6g(120mmol)攪拌反應(yīng)，滴畢，升溫至50℃繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水洗無水硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得到式II所示的化合物41g，收率92.2％。
實(shí)施例9
式II所示的化合物的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式III所示的化合物52.3g(100mmol)和氯化亞銅0.2g(2mmol)加入無水四氫呋喃中，冷卻至-10℃，然后滴入(三甲基硅基)甲基氯化鎂17.6g(120mmol)攪拌反應(yīng)，滴畢，升溫至45℃繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水洗無水硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得到式II所示的化合物37.5g，收率84.2％。
對(duì)比例
如實(shí)施例5中的式II所示的化合物的制備，所不同的是，不加入氯化亞銅，最后得到式II所示的化合物23.8g，收率53.4％。
實(shí)施例10
恩替卡韋中間體的制備
在250ml燒瓶中，加入式II所示的化合物44.5g(100mmol)、甲醇鈉10.8g(200mmol)、100ml甲醇，然后降溫至0℃中攪拌反應(yīng)4小時(shí)，監(jiān)測(cè)到反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液濃縮，倒入水中，然后乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相水洗三次，并用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，快速柱層析得到式I所示的恩替卡韋中間體34.6g，收率92.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.45(brs,1H),5.14(s,1H),5.10(s,1H),4.38-4.31(m,2H),3.54(d,1H),3.28(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.2-1.95(m,1H),1.83(d,1H),0.97(s,9H),0.96(s,9H),0.12(m,12H)。