1.恩替卡韋中間體的制備方法,該中間體的如式I所示,
制備方法包括以下步驟:
1)式V所示的化合物在吡啶存在下與三甲基氯硅烷反應(yīng)得到式IV所示的化合物;
2)將式IV所示的化合物與1,2-乙二硫醇反應(yīng)在三氟化硼乙醚絡(luò)合物存在下反應(yīng)得到式III所示的化合物;
3)將式III所示的化合物與(三甲基硅基)甲基氯化鎂在氯化亞銅催化下反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束氯化銨處理反應(yīng)液得到式II所示的化合物;
4)式II所示的化合物在醇鈉的醇溶液中攪拌反應(yīng)得到如式I所示的恩替卡韋中間體;
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟1)中,式V所示的化合物與吡啶、三甲基氯硅烷的用量的摩爾比為1:2~5:2~3,反應(yīng)溶劑為乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟2)的反應(yīng)過(guò)程包括:將式IV所示的化合物與1,2-乙二硫醇以及三氟化硼乙醚絡(luò)合物加入到反應(yīng)容器中,二氯甲烷中室溫反應(yīng)1~2小時(shí),反應(yīng)結(jié)束,飽和碳酸氫鈉洗滌反應(yīng)液,二氯甲烷萃取,水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得到式III所示的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法,其特征在于,式IV所示的化合物與1,2-乙二硫醇、三氟化硼乙醚絡(luò)合物的用量摩爾比為1:1.2~1.5:0.3~0.6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟3)的反應(yīng)過(guò)程包括:在氮?dú)獗Wo(hù)下,將式III所示的化合物和氯化亞銅加入無(wú)水四氫呋喃中,冷卻至-10~0℃,然后滴入(三甲基硅基)甲基氯化鎂攪拌反應(yīng),滴畢,升溫至40~50℃繼續(xù)反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng),乙酸乙酯萃取,水洗無(wú)水硫酸鈉干燥,硅藻土過(guò)濾,濾液減壓濃縮得到式II所示的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法,其特征在于,式III所示的化合物、(三甲基硅基)甲基氯化鎂、氯化亞銅的用量摩爾比為1:1.1~1.3:0.05~0.15。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟4)的反應(yīng)過(guò)程包括:將式II所示的化合物和甲醇鈉加入到甲醇中,降溫至0℃攪拌反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束,傾入水中,乙酸乙酯萃取,水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得到式I所示的恩替卡韋中間體。