本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及法匹拉韋的新制備方法。

背景技術(shù)：

法匹拉韋(favipiravir)，化學(xué)名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，分子式為：C₅H₄N₃O₂F，分子量為：157.1，具有如下結(jié)構(gòu)式：

法匹拉韋由日本富山化學(xué)有限公司研究開發(fā)，2011年，在日本完成III期臨床試驗(yàn)，2014年批準(zhǔn)上市，臨床上主要用于流感治療，它是RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑類的廣譜抗病毒藥物。研究表明，法匹拉韋在細(xì)胞內(nèi)酶的作用下形成法匹拉韋-呋喃核糖基-5-三磷酸(T-705RTP)，競爭性地抑制病毒RNA依賴的RNA聚合酶，從而抑制病毒基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；同時(shí)也可以浸入到病毒基因，誘發(fā)突變發(fā)揮抗病毒作用。

目前，國內(nèi)外法匹拉韋的主要合成方法大致如下：

路線一：專利WO00/01569報(bào)道，用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯經(jīng)重氮化后用甲醇醇解、鈀催化下氨基取代及氨解制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，經(jīng)重氮化及氟取代，然后在三甲基硅烷和碘化鈉作用下得到目標(biāo)化合物(合成線路見方程式1)。此法將氨基取代反應(yīng)中所使用的催化劑(二亞芐基丙酮)二鈀和(S)-(-)-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘價(jià)格較昂貴，且在最后一步反應(yīng)中用三甲基氯硅烷和碘化鈉去甲基化反應(yīng)難以控制，收率低，不適合于工業(yè)生產(chǎn)。另外，該合成線路的最后需要制備成二環(huán)己胺鹽，成鹽之后再進(jìn)行腈水解反應(yīng)，兩步的收率為26.4％，且水分對二環(huán)己胺成鹽反應(yīng)的影響很大，水分過多則不易成鹽，導(dǎo)致收率降低，對實(shí)驗(yàn)操作要求較高。

方程式1

路線二：專利CN102775358A報(bào)道，用3-氨基-2-吡嗪甲酸作為起始原料經(jīng)過羥基化、酯化、胺化、硝化、還原、氟化六步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物(合成線路見方程式2).雖然反應(yīng)路線較短，但由于6-硝基-3-羥基-2-吡嗪酰胺在一般有機(jī)溶劑中溶解度有限，將其還原成氨基化合物較困難，該步驟使用了昂貴鈀試劑，總收率較低。

方程式2

路線三：李行舟等以氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽為原料，經(jīng)中和、氨解、環(huán)合、溴化、氯代及脫水、氟化、選擇性水解、成鹽純化、水解得到法匹拉韋。該路線較長，收率較低，只有9％(合成線路見方程式3)。肖新榮等同樣以氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽為起始原料，氨水氨解后與乙二醛環(huán)合直接制得3-羥基-2-吡嗪酰胺、經(jīng)硝化、氯代、氟代、水解成鹽后、再經(jīng)過氧化氫氧化，制得法匹拉韋。該法收率偏低，只有5.6％.專利US 8835636有類似報(bào)道，只不過是以氨基丙二酰胺為原料，經(jīng)環(huán)合、溴化、氯代及脫水、氟化、3位-選擇性水解、腈水解得到法匹拉韋。

路線四：Fangyuan Shi等以3-羥基吡嗪-2-羧酸為原料，經(jīng)過酯化、氨解、硝化、還原、氟化6步合成法匹拉韋(合成線路見方程式4)，此路線中有硝化反應(yīng)，對設(shè)備要求較高，收率較低。

路線五：CN104496917以6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸為原料，經(jīng)過酯化、在重氮化水解反應(yīng)、羥基保護(hù)、氟代、脫保護(hù)、氨化得到法匹拉韋(合成線路見方程式5)。此路線使用Pd催化劑脫保護(hù)，成本較高。

綜上分析，現(xiàn)有合成方法中還存在諸多技術(shù)問題，難于適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為克服現(xiàn)有合成方法工藝復(fù)雜、原料昂貴、收率低等技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種法匹拉韋的合成方法，旨在簡化操作工藝，提升目的產(chǎn)物產(chǎn)率，達(dá)到適用于工業(yè)生產(chǎn)的目的。

在工業(yè)上，對于藥物的合成而言，主要關(guān)注點(diǎn)除收率外，還需要重點(diǎn)關(guān)注目的產(chǎn)物的雜質(zhì)含量；特別是某些關(guān)鍵中間體、關(guān)鍵雜質(zhì)的含量。為解決關(guān)鍵雜質(zhì)問題，現(xiàn)有技術(shù)常采用色譜純化方式，該類處理方法存在溶劑用量大、效率低、收率低等一系列缺陷，難于適合工業(yè)化生產(chǎn)需求；需求一種無需色譜純化、且產(chǎn)物收率高，目的產(chǎn)物質(zhì)量可控的合成方法就顯得尤為重要；本發(fā)明人通過大量研究，開發(fā)出一種無需色譜純化、產(chǎn)品質(zhì)量可控，收率高的法匹拉韋的合成方法，如下所示：

一種法匹拉韋的合成方法，包括以下步驟：

步驟(1)：3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)與醇發(fā)生酯化反應(yīng)，得到3-氨基吡嗪-2-羧酸酯(2)；

步驟(2)：將步驟(1)制得的3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與NBS進(jìn)行溴化反應(yīng)，溴化反應(yīng)得到的粗產(chǎn)品經(jīng)二氯甲烷打漿后經(jīng)醇重結(jié)晶，制得6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯(3)；

步驟(3)：將步驟(2)制得的6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與亞硝酸鹽在酸性條件下進(jìn)行重氮化反應(yīng)，后處理得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯(4)；

步驟(4)：將步驟(3)制得的6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯在氨水中進(jìn)行氨解反應(yīng)，經(jīng)后處理得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺(5)；

步驟(5)：將步驟(4)制得的6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺與三氯氧磷、在縛酸劑存在下進(jìn)行氯代-脫水反應(yīng)，氯代-脫水反應(yīng)的粗品經(jīng)重結(jié)晶處理制得3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(6)；

步驟(6)：將步驟(5)制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈與氟化劑進(jìn)行芳環(huán)氟代反應(yīng)；將氟代反應(yīng)產(chǎn)物直接經(jīng)雙氧水催化，進(jìn)行氰基水解反應(yīng)；氰基水解反應(yīng)產(chǎn)物直接經(jīng)堿水溶液催化，進(jìn)行芳環(huán)羥基取代反應(yīng)，隨后再經(jīng)純化處理，制得法匹拉韋(7)。

本發(fā)明制備方法，在合成線路方面，本發(fā)明獨(dú)創(chuàng)性地采用步驟(6)順次進(jìn)行的芳環(huán)氟代反應(yīng)、雙氧水氰基水解反應(yīng)和芳環(huán)羥基取代反應(yīng)的串聯(lián)合成思路，可明顯簡化制備流程，還可明顯控制目的產(chǎn)物的雜質(zhì)含量和收率。此外，再協(xié)同配合采用本發(fā)明所述的重結(jié)晶的方法，對合成線路的關(guān)鍵中間體3和6進(jìn)行純化，相較于現(xiàn)有的色譜純化方式，本發(fā)明方法操作更簡便，且可控制中間體3和6的關(guān)鍵雜質(zhì)，產(chǎn)物的收率更高；尤其適合于工業(yè)放大生產(chǎn)。

本發(fā)明的合成線路見方程式6

步驟(1)中，將3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)與醇在酸催化下進(jìn)行酯化反應(yīng)。

作為優(yōu)選，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇中的一種；進(jìn)一步優(yōu)選為甲醇。

步驟(1)中，所述的酸優(yōu)選為濃硫酸。

作為優(yōu)選，步驟(1)中，將3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)和醇在濃硫酸催化下進(jìn)行酯化反應(yīng)。

作為優(yōu)選，步驟(1)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸、醇的重量比為1∶6～9。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(1)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸、甲醇的重量比為1∶6～9。

作為優(yōu)選，步驟(1)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸、濃硫酸的重量比比為1∶1～∶3；

所述摩爾量的濃硫酸優(yōu)選緩慢投加，作為優(yōu)選，濃硫酸的滴加的時(shí)間為0.5～3h。

作為優(yōu)選，步驟(1)中，酯化反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，例如20～35℃。

作為優(yōu)選，步驟(1)中，酯化反應(yīng)時(shí)間為36～60h。

酯化反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選采用弱堿性化合物優(yōu)選為碳酸氫鈉調(diào)節(jié)體系的pH為7-8。隨后采用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓蒸餾除去乙酸乙酯，50℃真空干燥2h得到棕色固體。

步驟(2)中，將步驟(1)制得的3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與NBS優(yōu)選在乙腈的溶劑氛圍下進(jìn)行溴化反應(yīng)。

作為優(yōu)選，3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與NBS的投加摩爾比為1∶1.0～1.1。

所述投加量的NBS優(yōu)選分批投加，且分批投加的間隔時(shí)間優(yōu)選為2h。

3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與乙腈的投加重量比為1∶7～10。

作為優(yōu)選，步驟(2)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，例如優(yōu)選為20～35℃。

作為優(yōu)選，步驟(2)中，溴化反應(yīng)時(shí)間為20～30h。

溴化反應(yīng)結(jié)束后，采用堿液調(diào)整體系的pH，例如采用碳酸氫鈉調(diào)整反應(yīng)液體系的pH為7-8。隨后用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯粗品。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯3為本線路的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在NBS催化下的溴代反應(yīng)不易反應(yīng)完全，從而使得生成的6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯粗品中含有部分未反應(yīng)的中間體2，發(fā)生溴代反應(yīng)的同時(shí)有可能生成與3極性接近的5-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯，或者產(chǎn)生5，6-二溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯。如不提純，其中的雜質(zhì)將會(huì)直接引入目標(biāo)產(chǎn)物中，進(jìn)而影響目標(biāo)產(chǎn)物的質(zhì)量。鑒于該中間體和上述雜質(zhì)的特性，現(xiàn)有制備方法常采用柱色譜的方法對其進(jìn)行純化，然而，采用色譜純化的制備效率很低、成本很高，且產(chǎn)物的損耗比較大，現(xiàn)有的方法存在較多技術(shù)難題，嚴(yán)重阻礙了工業(yè)生產(chǎn)。

本發(fā)明可通過調(diào)節(jié)加入NBS的含量及反應(yīng)時(shí)間，控制這些雜質(zhì)的含量；同時(shí)，本發(fā)明人嘗試采用結(jié)晶的方法對中間體3進(jìn)行純化處理，例如，本發(fā)明人采用DCM(二氯甲烷)、EA(乙酸乙酯)、甲醇、乙醇等溶劑進(jìn)行結(jié)晶處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，都存在提純困難等技術(shù)問題；通過深入研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人終于發(fā)現(xiàn)了采用二氯甲烷-醇體系可達(dá)到良好的結(jié)晶效果。通過本步的重結(jié)晶可以將中間體2及其它雜質(zhì)除去，進(jìn)而保證了目的產(chǎn)物的質(zhì)量。

作為優(yōu)選，步驟(2)中，預(yù)先將6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯粗品(3的粗品)用DCM打漿，進(jìn)行一次除雜處理，隨后固液分離，除雜后的溶液濃縮后再采用醇進(jìn)行重結(jié)晶，制得3的純品。

作為優(yōu)選，步驟(2)中，重結(jié)晶過程采用的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇中的至少一種；優(yōu)選為乙醇。

作為優(yōu)選，6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯粗品與DCM的重量比為1∶25～50。

除雜后的溶液濃縮得到的濃縮物與醇的重量比為1∶5～30。

步驟(2)中，重結(jié)晶過程中，析晶溫度為25～30℃。

步驟(3)中，亞硝酸鹽優(yōu)選為亞硝酸根的堿金屬鹽；例如為亞硝酸鈉。

步驟(3)中，重氮化反應(yīng)優(yōu)選在濃硫酸的催化下進(jìn)行。

作為優(yōu)選，步驟(3)中，6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯(3)與亞硝酸鹽的摩爾比為1∶1.5～2.5。

作為優(yōu)選，6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯(3)與濃硫酸的摩爾比為1∶15～20。

作為優(yōu)選，重氮化反應(yīng)過程中，預(yù)先將6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯(3)與濃硫酸混合，隨后在低溫下，優(yōu)選在-5～0℃下分批加入亞硝酸鹽；亞硝酸鹽投加完成后，升溫至室溫下攪拌反應(yīng)。亞硝酸鹽投加完成后，優(yōu)選在20～35℃下攪拌反應(yīng)。

作為優(yōu)選，重氮化反應(yīng)的時(shí)間為2.0～4h。

重氮化反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中投加水，優(yōu)選為冰水或冰塊，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1～2h；

加水反應(yīng)后，用EA萃取，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓蒸餾除去乙酸乙酯，50℃真空干燥2h得到淺黃色固體(6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯；4)。

步驟(4)中，將步驟(3)制得的6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯在氨水中進(jìn)行氨解反應(yīng)，作為優(yōu)選，6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯與氨水的重量比為1∶8～15。

步驟(4)中，氨解反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，例如為20～35℃。

作為優(yōu)選，步驟(4)中，氨解反應(yīng)的時(shí)間為2～5h。

氨解反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中投加水，隨后采用EA進(jìn)行萃取，萃取得到的有機(jī)相再用無水硫酸鈉干燥、隨后再濃縮得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺(5)；

步驟(5)：將步驟(4)制得的6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺與三氯氧磷、在縛酸劑存在下進(jìn)行氯代-脫水反應(yīng)。

作為優(yōu)選，所述的縛酸劑為三乙胺、二甲基丙胺、N，N-二異丙基乙胺(DIEA)中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選為N，N-二異丙基乙胺。

作為優(yōu)選，步驟(5)中，6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺與三氯氧磷的摩爾比為1∶3～5。

作為優(yōu)選，步驟(5)中，6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺與縛酸劑的摩爾比為1∶2～4。

作為優(yōu)選，步驟(5)反應(yīng)溶劑體系為氯苯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯或者無溶劑，優(yōu)化為不使用溶劑。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對步驟(5)的反應(yīng)溫度、及反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控，有助于改善制得的中間體6的品質(zhì)。

作為優(yōu)選，步驟(5)中，向6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺中或者6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺的反應(yīng)溶劑混合液中投加三氯氧磷(POCl₃)，并在65～75℃下反應(yīng)5～30min；隨后降溫至室溫，并投加縛酸劑，再后依次在55～65℃下反應(yīng)0.5～1.5h、在75～85℃下反應(yīng)0.5～1.5h、和在95～105℃下反應(yīng)3.5～4.5h；反應(yīng)結(jié)束后向體系中投加水，固液分離得3，6-二氯吡嗪-2-甲腈粗品。

本發(fā)明采用所述的梯度控溫反應(yīng)方式，可為后續(xù)的產(chǎn)品精制減輕負(fù)擔(dān)，且可進(jìn)一步提升制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈質(zhì)量，降低目的產(chǎn)物的雜質(zhì)含量。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(5)中，向6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺中或者6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺的反應(yīng)溶劑混合液中投加三氯氧磷(POCl₃)，并在70℃下反應(yīng)15min；隨后降溫至室溫，并投加縛酸劑，再后依次在60℃下反應(yīng)1h、在80℃下反應(yīng)1h、和在100℃下反應(yīng)4h；反應(yīng)結(jié)束后向體系中投加水，固液分離得3，6-二氯吡嗪-2-甲腈粗品。

中間體6為本線路的重要中間體，其質(zhì)量將直接影響到終產(chǎn)物的質(zhì)量。現(xiàn)有技術(shù)常采用色譜分離方式對產(chǎn)品進(jìn)行純化，然而該純化方式存在諸多缺陷，例如操作困難，需要大量洗脫溶劑等等，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

生成關(guān)鍵中間體6過程中，由中間體4到6過程中原料反應(yīng)可能反應(yīng)不完全，且在生成6時(shí)，可能氯代不完全生成單氯代產(chǎn)物，與目的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相似，極性相近，故而需嚴(yán)格控制這些雜質(zhì)的含量，通過重結(jié)晶可以除去雜質(zhì)，從而提高了目的產(chǎn)物的質(zhì)量。本發(fā)明人通過大量研究，開發(fā)出一種重結(jié)晶的辦法。

作為優(yōu)選，步驟(5)中，重結(jié)晶所用溶劑為甲醇、二氯甲烷、石油醚中的至少一種。

作為優(yōu)選，步驟(5)中，重結(jié)晶過程的結(jié)晶溶劑為石油醚。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(5)中，重結(jié)晶過程中，3，6-二氯吡嗪-2-甲腈粗品與重結(jié)晶溶劑的重量比為1∶10～30，析晶溫度為25～30℃。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(5)中，向6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺中緩慢加入三氯氧磷(POCl₃)，并在65～75℃下反應(yīng)5～30min；隨后降溫至室溫，并投加N，N-二異丙基乙胺，其中6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺、三氯氧磷、二異丙基乙胺的摩爾為：1∶3～5∶2～4，隨后依次在55～65℃下反應(yīng)0.5～1.5h、在75～85℃下反應(yīng)0.5～1.5h、和在95～105℃下反應(yīng)3.5～4.5h；反應(yīng)結(jié)束后向體系中投加冰水，固液分離得3，6-二氯吡嗪-2-甲腈粗品，后經(jīng)石油醚重結(jié)晶，重結(jié)晶過程中3，6-二氯吡嗪-2-甲腈粗品與石油醚的重量比為1∶10～30，析晶溫度為25～30℃。

步驟(6)采用串聯(lián)一鍋合成方式制備；所述的串聯(lián)一鍋合成為依次進(jìn)行所述的反應(yīng)，且對各步反應(yīng)的反應(yīng)體系不進(jìn)行純化、分離處理。

步驟(6)中，將步驟(5)制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈與氟化劑進(jìn)行芳環(huán)氟代反應(yīng)；無需對氟代反應(yīng)產(chǎn)物(反應(yīng)液)進(jìn)行純化，直接經(jīng)雙氧水催化，進(jìn)行氰基水解反應(yīng)；氰基水解反應(yīng)產(chǎn)物(反應(yīng)液)無需進(jìn)行純化，直接經(jīng)堿水溶液催化，進(jìn)行芳環(huán)羥基取代反應(yīng)，隨后經(jīng)純化處理，制得法匹拉韋(7)。

本發(fā)明人對串聯(lián)一鍋反應(yīng)的方法的物料及制備的先后循序進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明的芳環(huán)氟代反應(yīng)-氰基水解反應(yīng)-芳環(huán)羥基取代反應(yīng)可明顯降低目的產(chǎn)物的雜質(zhì)含量；另外，相比于先氟化-羥基化-水解的現(xiàn)有方法，本發(fā)明的腈水解可控，且不易水解成羧酸，目標(biāo)產(chǎn)物分離簡單；研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明步驟(6)的收率可高達(dá)60％以上，比現(xiàn)有的制備方法提升50％以上。

作為優(yōu)選，步驟(6)中，反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選為二甲基亞砜。

作為優(yōu)選，步驟(6)中，向中間體6的溶液體系中投加氟化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，進(jìn)行所述的芳環(huán)氟代反應(yīng)。

所述的氟化劑為F-的鹽。

作為優(yōu)選，所述的氟化劑為氟化鉀、氟化銨、四丁基氟化銨、氟化銫等中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)化為氟化鉀。

所述的相轉(zhuǎn)移催化劑可為本領(lǐng)域所能預(yù)料到的常用相轉(zhuǎn)移物料。

作為優(yōu)選，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基三溴化銨(TBAB)。

步驟(6)中，在進(jìn)行所述的芳環(huán)氟代反應(yīng)前，對反應(yīng)體系，例如溶劑進(jìn)行除水處理，反應(yīng)裝置采用干燥的保護(hù)性氣氛進(jìn)行置換。

例如，步驟(6)所采用的反應(yīng)溶劑預(yù)先采用甲苯除水。

作為優(yōu)選，3，6-二氯吡嗪-2-甲腈與氟化劑的摩爾比為1∶5～7。

作為優(yōu)選，3，6-二氯吡嗪-2-甲腈與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶0.05～0.5。

作為優(yōu)選，步驟(6)中，芳環(huán)氟代反應(yīng)的溫度為50～65℃。

在所述的投料關(guān)系及反應(yīng)溫度下，作為優(yōu)選，芳環(huán)氟代反應(yīng)的時(shí)間為3-5h。

芳環(huán)氟代反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系的溫度降至室溫，例如降至20～35℃；優(yōu)選為25～30℃；隨后再在冰浴條件下，向芳環(huán)氟代反應(yīng)液中投加雙氧水，進(jìn)行氰基水解反應(yīng)。

作為優(yōu)選，步驟(6)中，3，6-二氯吡嗪-2-甲腈、H₂O₂的投加摩爾比為1∶3～5。

所述的雙氧水例如為濃度30％H₂O₂水溶液。

步驟(6)中，氰基水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20～35℃；優(yōu)選為25～30℃。

步驟(6)中，氰基水解反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1～3h。

步驟(6)中，氰基水解反應(yīng)結(jié)束后，直接向氰基水解反應(yīng)液中投加堿水溶液，進(jìn)行芳環(huán)羥基取代反應(yīng)。

所述的堿水溶液優(yōu)選為弱堿的水溶液，進(jìn)一步優(yōu)選為水溶性碳酸鹽或碳酸氫鹽的水溶液。

所述的碳酸氫鹽優(yōu)選為碳酸氫鈉。

作為優(yōu)選，步驟(6)中，氰基水解反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中投加水和碳酸氫鈉，進(jìn)行芳環(huán)羥基取代反應(yīng)。

作為優(yōu)選，步驟(6)中，3，6-二氯吡嗪-2-甲腈與碳酸氫鈉的摩爾比為1∶0.3～0.6。

作為優(yōu)選，步驟(6)中，芳環(huán)羥基取代反應(yīng)的溫度為40～60℃。

作為優(yōu)選，步驟(6)中，芳環(huán)羥基取代反應(yīng)的7～9h。

芳環(huán)羥基取代反應(yīng)時(shí)間為7～8.5h，產(chǎn)物收率和純度較高，超出8.5h，副反應(yīng)增多，收率會(huì)有較大的下降。

步驟(6)中，芳環(huán)羥基取代反應(yīng)結(jié)束后，采用酸液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH至酸性，例如調(diào)整值pH為0.5～1.5；隨后采用EA萃取、萃取有機(jī)相采用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮，制得目的產(chǎn)物的粗品。

本發(fā)明中，采用重結(jié)晶的方法對目的產(chǎn)物的粗品進(jìn)行結(jié)晶。

作為優(yōu)選，步驟(6)中，芳環(huán)羥基取代反應(yīng)得到的法匹拉韋粗品經(jīng)重結(jié)晶純化。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(6)中，重結(jié)晶的溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)化為乙醇。

本發(fā)明優(yōu)選的法匹拉韋的合成方法，包括以下步驟：

步驟(a)：將3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)中加入甲醇，冰水浴下加入濃硫酸，濃硫酸滴加時(shí)間為0.5～3h，其中3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)、甲醇和濃硫酸的重量比為1∶6～9∶1～3，在20～35℃下攪拌反應(yīng)36～60h，TLC監(jiān)控反應(yīng)，待反應(yīng)完全，濃縮，飽和碳酸鈉調(diào)pH＝7～8，抽濾，干燥得棕色固體3-氨基-2-酯基吡嗪(2)；

步驟(b)：將步驟(a)制得的物質(zhì)加入乙腈，室溫?cái)嚢瑁峙尤隢BS，其中步驟(a)所得的物質(zhì)NBS的摩爾量比為1∶1.0～1.1，與乙腈的重量比為1∶7～10，25～35℃下攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)，待反應(yīng)完全，加入水，用Na₂CO₃溶液調(diào)節(jié)pH＝7～8，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸除溶劑，得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品，將粗品溶于二氯甲烷中加熱回流，抽濾除去部分雜質(zhì)，濃縮，其中粗品與二氯甲烷的重量比為1∶25～50，將濃縮物溶于乙醇中重結(jié)晶，濃縮物與乙醇的重量比為1∶5～30，析晶溫度為25～30℃，所得晶體經(jīng)干燥，得到淺黃色固體3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(3)；

步驟(c)：將上述3加入濃硫酸，0℃下分批加入亞硝酸鈉后，其中，物質(zhì)3、濃硫酸和亞硝酸鈉的摩爾比為1∶15～20∶1.5～2.5，升到室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，固體幾乎全部溶解，反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，攪拌反應(yīng)1h，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得黃色固體3-羥基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(4)；

步驟(d)：將上述4加入氨水，其中，4與氨水的重量比為1∶8～15，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，TLC板觀察原料完全反應(yīng)，將反應(yīng)液中加入水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色固體3-羥基-6-溴吡嗪-2-酰胺(5)；

步驟(e)：在上述物質(zhì)中5中加入POCl₃，加熱至70℃攪拌使其成均相溶液，降至室溫，逐滴加入DIEA，其中5、POCl₃和DIEA的摩爾量比為1∶3～5∶2～4，60℃攪拌反應(yīng)1h，80℃反應(yīng)1h，100℃反應(yīng)4h，之后倒入冰水中劇烈攪拌反應(yīng)2h，抽濾得到棕色固體，用石油醚重結(jié)晶得3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(6)，其中棕色固體與石油醚的重量比為1∶10～30；

步驟(f)：包括以下的串聯(lián)一鍋步驟：

步驟(f-1)：KF與TBAB溶于甲苯與二甲基亞砜的混合溶劑中，化合物6、KF和TBAB摩爾量比為1∶5～7∶0.05～0.5，化合物6與二甲基亞砜的重量比為1∶10～15，旋蒸兩次，甲苯共沸除去水，加入化合物6，50℃下攪拌3h；

步驟(-2)：冰浴下加入30％H₂O₂，然后在27℃下反應(yīng)2h，其中化合物6與30％H₂O₂的摩爾量比為1∶3～5；

步驟(f-3)：加入水和NaHCO₃，其中化合物6與NaHCO₃的摩爾量比為1∶0.3～0.6，升至50℃反應(yīng)8h，然后冰浴下用6N HCl，調(diào)節(jié)pH＝1.0，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得7粗品，乙醇重結(jié)晶，50℃真空干燥2h，得到類白色固體的法匹拉韋7。

步驟f的總收率為65％(由反應(yīng)物6的量計(jì)算得到)。制得的法匹拉韋的mp：175-177℃。

有益效果

第一，這是一條新的法匹拉韋制備路線；本發(fā)明獨(dú)創(chuàng)性地采用步驟(6)順次進(jìn)行的芳環(huán)氟代反應(yīng)、雙氧水氰基水解反應(yīng)和芳環(huán)羥基取代反應(yīng)的串聯(lián)合成思路，可明顯簡化制備流程，還可明顯控制目標(biāo)產(chǎn)物的雜質(zhì)含量和收率；通過研究發(fā)現(xiàn)，步驟(6)的收率可高達(dá)65％及以上，相較于現(xiàn)有的制備方法，收率提升50％以上。

第二，本發(fā)明采用所述的重結(jié)晶方法對合成線路的關(guān)鍵中間體3和6進(jìn)行純化，相較于現(xiàn)有的色譜純化方式，本發(fā)明方法操作更簡便，產(chǎn)物的收率更高；尤其適合于工業(yè)放大生產(chǎn)；且通過本發(fā)明所述的結(jié)晶方法，可以良好的控制關(guān)鍵中間體中的雜質(zhì)含量，進(jìn)而利于提升最終目的產(chǎn)物的質(zhì)量。

第三，最后三步反應(yīng)經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溶劑相同，故而可一步完成，提高了收率，對反應(yīng)設(shè)備要求低，綠色環(huán)保；

第四，對反應(yīng)中間體的后處理方法均為重結(jié)晶法，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

第五，提高了整個(gè)反應(yīng)的總收率，達(dá)到26％。

附圖說明

圖1為法匹拉韋的¹⁹F NMR譜圖；

圖2為法匹拉韋的¹H NMR譜圖；

圖3為法匹拉韋的¹³C NMR譜圖；

圖4為實(shí)施例1的6-2羥基取代反應(yīng)時(shí)間對生成7收率的關(guān)系圖；

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

第一步：制備3-氨基-2-酯基吡嗪(2)

化合物1(5g，leq)加入甲醇(50ml)，冰水浴下加入濃硫酸(4eq)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，TLC顯示反應(yīng)完全，濃縮，飽和碳酸鈉調(diào)pH＝8，抽濾，50℃干燥2h，得棕色固體2(4.18g，76％)。

第二步：制備3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(3)

化合物2(27.6g，leq)加入乙腈(276ml)，室溫?cái)嚢?，分批加入NBS(25.1g，1.01eq)，室溫?cái)嚢柽^夜，TLC顯示反應(yīng)完后(20～30h)，加入水(300ml)，用Na₂CO₃溶液調(diào)節(jié)pH＝7，乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸除溶劑，得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品，加入30倍的二氯甲烷(所得粗品與二氯甲烷的重量比為1∶25～50)回流0.5h后，抽濾，將母液蒸除二氯甲烷，再用20倍的乙醇(旋蒸物與乙醇的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶，在25～30℃下析晶得到淺黃色固體3，收率89％。

第三步：制備3-羥基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(4)

化合物3(39.47g，leq)加入濃硫酸(158ml)，-5-0℃分批加入亞硝酸鈉(23.68g，2eq)，升到室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，反應(yīng)1h，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，母液濃縮得黃色固體4，收率90％。

第四步：制備6-溴-3-羥基吡嗪-2-酰胺(5)

化合物4(40g，leq)加入氨水(400ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，TLC觀察4反應(yīng)完全，剩余物中加入水(500ml)，乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色固體5，收率93.6％。

第五步：制備3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(6)

化合物5(2g，1eq)加入POCl₃(5.6g，4eq)，加熱至70℃，使其成均相溶液，降至室溫，逐滴加入DIEA(3.57g，3eq)，60℃攪拌反應(yīng)1h，80℃反應(yīng)1h，100℃反應(yīng)4h，之后倒入冰水(110ml)中劇烈攪拌反應(yīng)2h，抽濾，濾餅用20倍的石油醚(所得粗品與石油醚的重量比為1∶10～30)重結(jié)晶，得到棕色固體6收率70％。

第六步：制備3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺(7)

KF(1g，6eq)與TBAB(372.3mg，0.4eq)溶于甲苯(10ml)與二甲基亞砜(5ml)的混合溶劑中，共沸除去水后，加入化合物6(500mg，1eq)，55℃條件下，攪拌3h。TLC顯示原料反應(yīng)完全后，降至室溫后，冰浴下加入30％H₂O₂(0.35ml)，在27℃下反應(yīng)2h，加入水(1ml)和NaHCO₃(0.132g，1.57mmol)，50℃反應(yīng)8.5h，冰浴下用6N HCl，調(diào)節(jié)pH＝1.0，乙酸乙酯(4×5ml)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，蒸除有機(jī)溶劑，用20倍的乙醇重結(jié)晶(粗品與乙醇的重量比為1∶5～30)，得類白色固體7(法匹拉韋)，收率為65％(由反應(yīng)物6的量計(jì)算得到)。mp：175-177℃。

法匹拉韋的¹⁹F NMR(376MHZ)譜圖見圖1；

法匹拉韋的¹HNMR(500MHz)譜圖見圖2；

法匹拉韋的¹³C NMR(126MHz)譜圖見圖3；

圖4為實(shí)施例1的6-2羥基取代反應(yīng)時(shí)間對生成7收率的關(guān)系圖；

實(shí)施例1中，第六步中，投加NaHCO₃進(jìn)行芳基羥基化反應(yīng)的時(shí)間與收率的關(guān)系見圖4所示。

由圖4可知：當(dāng)反應(yīng)時(shí)間低于8.5h時(shí)，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，收率有所提高，因?yàn)榇藭r(shí)間段內(nèi)原料沒有反應(yīng)完全，故而，溫度升高，收率有所改變；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過8.5h后，副反應(yīng)增多，收率會(huì)有較大的下降。

實(shí)施例2

和實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

第五步：制備3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(6)

將化合物5(2g，1eq)溶于氯苯(10ml)中，緩慢滴加POCl₃(5.6g，4eq)，加熱至70℃，使其成均相溶液，降至室溫，逐滴加入DIEA(3.57g，3eq)，60℃攪拌反應(yīng)1h，80℃反應(yīng)1h，100℃反應(yīng)4h，之后倒入冰水(110ml)中劇烈攪拌反應(yīng)2h，抽濾，濾餅用20倍的石油醚(所得粗品與石油醚的重量比為1∶10～30)，得到棕色固體6，收率60％。

其余步驟與實(shí)施案例1相同。

實(shí)施例3

實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將第二步得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品，加入30倍的二氯甲烷(所得粗品與二氯甲烷的重量比為1∶25～50)回流0.5h后，抽濾，將母液蒸除二氯甲烷，再用20倍的甲醇(旋蒸物與甲醇的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶，得到淺黃色固體3，收率76％。

對比例1

實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將第二步得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品，用20倍的二氯甲烷(粗品與二氯甲烷的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶。

對比例2

實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將第二步得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品，用20倍的EA(粗品與EA的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶。

對比例3

實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將第二步得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品，用20倍的甲醇(粗品與甲醇的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶。

對比例4

實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將第二步得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品，用20倍的乙醇(粗品與甲醇的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶。

對比例5

實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將第二步得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品，用20倍的二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1∶1)(粗品與該混合溶劑的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶。

對比例6

實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將第二步得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品，用20倍的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑(體積比1∶1)(粗品與該混合溶劑的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶。

以6g實(shí)施例1制得的3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯粗品為原料，分別采用實(shí)施例1、實(shí)施例3和對比例1～6的結(jié)晶方法進(jìn)行結(jié)晶處理，結(jié)晶結(jié)果如表1所示：

表1

由表1可知，對于3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯的重結(jié)晶，采用單一溶劑：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇等進(jìn)行重結(jié)晶過程，發(fā)現(xiàn)多次重結(jié)晶之后仍得不到純凈的3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯；采用多種混合溶劑二氯甲烷/石油醚、乙酸乙酯/石油醚等進(jìn)行此過程，仍然得不到純品；在重結(jié)晶摸索過程中，預(yù)先經(jīng)二氯甲烷除雜處理，再用單一溶劑結(jié)晶，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用甲醇或乙醇可得純品；乙醇效果較好。

實(shí)施例4

實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將第五步所得到的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(6)粗品，加入20倍的甲醇(所得粗品與甲醇的重量比為1∶10～30)，加熱回流0.5h，抽濾，除去不溶物，在25-30℃下析晶，得到淺黃色固體6，收率為30％。

實(shí)施例5

實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將第五步所得到的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(6)粗品，加入20倍的二氯甲烷(所得粗品與二氯甲烷的重量比為1∶10～30)，加熱回流0.5h，抽濾，除去不溶物，在25-30℃下析晶，得到淺黃色固體6，收率為40％。

對比例7

和實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將氟代產(chǎn)物在冰浴下加入醋酸293mg、三乙胺494mg，在27℃下攪拌反應(yīng)2h，冰浴下加入30％H₂O₂(0.35ml)，在27℃下反應(yīng)2h，乙酸乙酯(4×5ml)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，蒸除有機(jī)溶劑，得粗品，用20倍的乙醇(所得粗品與乙醇的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶，得類白色固體7，收率為42％(由反應(yīng)物6的量計(jì)算得到)。

對比例8

和實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將氟代產(chǎn)物在冰浴下加入醋酸293mg、三乙胺494mg，在27℃下攪拌反應(yīng)2h，加入濃硫酸(1.5ml)，50℃反應(yīng)4h，緩慢滴入到冰水中，攪拌反應(yīng)1h，乙酸乙酯(4×5ml)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，蒸除有機(jī)溶劑，得粗品，用20倍的乙醇(所得粗品與乙醇的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶，得類白色固體7，收率為41％(由反應(yīng)物6的量計(jì)算得到)。

對比例9

和實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：

將氟代產(chǎn)物在冰浴下加入水(1ml)和NaHCO₃(0.132g，1.57mmol)，50℃反應(yīng)8.5h，冰浴下加入30％H₂O₂(0.35ml)，在27℃下反應(yīng)2h，冰浴下用6N HCl，調(diào)節(jié)pH＝1.0，乙酸乙酯(4×5ml)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，蒸除有機(jī)溶劑，得粗品，用20倍的乙醇(所得粗品與乙醇的重量比為1∶5～30)重結(jié)晶，得類白色固體7，收率為54％(由反應(yīng)物6的量計(jì)算得到)。mp：175-177℃。

以實(shí)施例1制得的氟代產(chǎn)物為原料，分別采用對比例7～9合成目的產(chǎn)物，合成線路見以下方程式，經(jīng)過串聯(lián)的a、b、c步驟；

實(shí)施例1、對比例7～9合成的檢測數(shù)據(jù)見表2

表2

由表2可知：與實(shí)施案例(1)相比，區(qū)別在于氟代反應(yīng)、腈水解反應(yīng)、羥基取代反應(yīng)的順序，由表2可知常溫下在醋酸和三乙胺的催化下，羥基取代反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率很低，所以優(yōu)化選為在堿水溶液中進(jìn)行；而在濃硫酸催化下進(jìn)行的腈水解反應(yīng)復(fù)雜，副產(chǎn)物多，分離提純困難；如果先進(jìn)行在碳酸氫鈉催化下的羥基取代反應(yīng)，在進(jìn)行腈水解反應(yīng)，副產(chǎn)物較多，同樣分離提純困難。故而，本發(fā)明獨(dú)創(chuàng)的過氧化氫催化下進(jìn)行腈水解反應(yīng)，配合所述的依次進(jìn)行氟代反應(yīng)；腈基水解反應(yīng)；羥基取代反應(yīng)，在此優(yōu)化條件下副反應(yīng)少，分離提純?nèi)菀?，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。