1.一種法匹拉韋的合成方法,其特征在于,包括以下步驟:
步驟(1):3-氨基吡嗪-2-羧酸與醇發(fā)生酯化反應(yīng),得到3-氨基吡嗪-2-羧酸酯;
步驟(2):將步驟(1)制得的3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與NBS進(jìn)行溴化反應(yīng),溴化反應(yīng)得到的粗品經(jīng)二氯甲烷打漿后經(jīng)醇重結(jié)晶,制得6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯;
步驟(3):將步驟(2)制得的6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與亞硝酸鹽在酸性條件下進(jìn)行重氮化反應(yīng),后處理得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯;
步驟(4):將步驟(3)制得的6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯在氨水中進(jìn)行氨解反應(yīng),經(jīng)后處理得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺;
步驟(5):將步驟(4)制得的6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺與三氯氧磷、縛酸劑下進(jìn)行氯代-脫水反應(yīng),氯代-脫水反應(yīng)的粗品經(jīng)重結(jié)晶處理制得3,6-二氯吡嗪-2-甲腈;
步驟(6):將步驟(5)制得的3,6-二氯吡嗪-2-甲腈與氟化劑進(jìn)行芳環(huán)氟代反應(yīng);將氟代反應(yīng)產(chǎn)物直接經(jīng)雙氧水催化,進(jìn)行氰基水解反應(yīng);氰基水解反應(yīng)產(chǎn)物直接經(jīng)堿水溶液催化,進(jìn)行芳環(huán)羥基取代反應(yīng),隨后再經(jīng)純化處理,制得法匹拉韋。
2.如權(quán)利要求1所述的法匹拉韋的合成方法,其特征在于,步驟(2)中,3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與NBS的投加摩爾比為1∶1.0~1.1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的法匹拉韋的合成方法,其特征在于,步驟(2)中,重結(jié)晶過程采用的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇中的至少一種。
4.如權(quán)利要求3所述的法匹拉韋的合成方法,其特征在于,步驟(2)中,預(yù)先將6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯粗品用二氯甲烷打漿,進(jìn)行一次除雜處理,隨后固液分離,除雜后的溶液濃縮后再采用醇進(jìn)行重結(jié)晶;
6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯粗品與二氯甲烷的重量比為1∶25~50;
除雜后的溶液濃縮得到的濃縮物與醇的重量比為1∶5~30。
5.如權(quán)利要求1所述的法匹拉韋的合成方法,其特征在于,步驟(5)中,向6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺中或者6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺的反應(yīng)溶劑混合液中投加三氯氧磷,并在65~75℃下反應(yīng)5~30min;隨后降溫至室溫,并投加縛酸劑,再后依次在55~65℃下反應(yīng)0.5~1.5h、在75~85℃下反應(yīng)0.5~1.5h、和在95~105℃下反應(yīng)3.5~4.5h;反應(yīng)結(jié)束后向體系中投加水,固液分離得3,6-二氯吡嗪-2-甲腈粗品。
6.如權(quán)利要求1或5所述的法匹拉韋的合成方法,其特征在于,步驟(5)中,重結(jié)晶所用溶劑為甲醇、二氯甲烷、石油醚中的至少一種。
7.如權(quán)利要求1所述的法匹拉韋的合成方法,其特征在于,步驟(6)中,向3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的溶液體系中投加氟化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑,進(jìn)行所述的芳環(huán)氟代反應(yīng);
所述的氟化劑為氟化鉀、氟化銨、四丁基氟化銨、氟化銫等中的至少一種;
所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基三溴化銨;
3,6-二氯吡嗪-2-甲腈與氟化劑的摩爾比為1∶5~7;
3,6-二氯吡嗪-2-甲腈與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶0.05~0.5;
芳環(huán)氟代反應(yīng)的溫度為50~65℃。
8.如權(quán)利要求7所述的法匹拉韋的合成方法,其特征在于,3,6-二氯吡嗪-2-甲腈、H2O2的投加摩爾比為1∶3~5;
氰基水解反應(yīng)結(jié)束后,直接向氰基水解反應(yīng)反應(yīng)液中投加碳酸氫鈉和水,進(jìn)行芳環(huán)羥基取代反應(yīng);
3,6-二氯吡嗪-2-甲腈與碳酸氫鈉的摩爾比為1∶0.3~0.6;
芳環(huán)羥基取代反應(yīng)的溫度為40~60℃;芳環(huán)羥基取代反應(yīng)的7~9h。
9.如權(quán)利要求8所述的法匹拉韋的合成方法,其特征在于,步驟(6)中,芳環(huán)羥基取代反應(yīng)得到的法匹拉韋粗品經(jīng)重結(jié)晶純化,其中,重結(jié)晶的溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的至少一種。
10.如權(quán)利要求1所述的法匹拉韋的合成方法,其特征在于,步驟(1)中,將3-氨基吡嗪-2-羧酸與醇在酸的催化下進(jìn)行酯化反應(yīng);所述的酸為濃硫酸;
步驟(5)中,所述的縛酸劑為三乙胺、二甲基丙胺、N,N-二異丙基乙胺中的至少一種;
6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺與三氯氧磷的摩爾比為1∶3~5;
6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺與縛酸劑的的摩爾比為1∶2~4;
步驟(5)反應(yīng)溶劑體系為氯苯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯或者無溶劑。