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評估用于施用的轉(zhuǎn)導(dǎo)t細(xì)胞的適用性的方法_2

文檔序號:8302963閱讀:來源:國知局
量。
[0059] "編碼"指的是諸如基因、cDNA或mRNA的多核苷酸中的核苷酸的特異性序列用作 模板在生物學(xué)過程中合成其他多聚體和大分子的固有性質(zhì),所述多聚體和大分子具有核苷 酸(S卩,rRNA、tRNA和mRNA)的限定序列或氨基酸的限定序列中的任一個和由其產(chǎn)生的生 物學(xué)性質(zhì)。因此,如果相應(yīng)于那個基因的mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯在細(xì)胞或其他生物學(xué)系統(tǒng)中產(chǎn) 生蛋白質(zhì),則基因編碼蛋白質(zhì)。核苷酸序列等同于mRNA序列并通常在序列表中提供的編碼 鏈和非編碼鏈一一用作轉(zhuǎn)錄基因或cDNA的模板,都可被稱為編碼那個基因或cDNA的蛋白 質(zhì)或其他產(chǎn)物。
[0060] 如本文所用的"內(nèi)源的"指的是來自有機體、細(xì)胞、組織或系統(tǒng)的或在有機體、細(xì) 胞、組織或系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生的任何物質(zhì)。
[0061] 如本文所用的,術(shù)語"外源的"指的是任何從有機體、細(xì)胞、組織或系統(tǒng)引入的或在 有機體、細(xì)胞、組織或系統(tǒng)外產(chǎn)生的任何物質(zhì)。
[0062] 如本文所用的術(shù)語"表達(dá)"被定義為由它的啟動子驅(qū)動的特定核苷酸序列的轉(zhuǎn)錄 和/或翻譯。
[0063] "表達(dá)載體"指的是包括重組多核苷酸的載體,所述重組多核苷酸包括可操作地連 接至待表達(dá)的核苷酸序列的表達(dá)控制序列。表達(dá)載體包括足夠的用于表達(dá)的順式作用元 件;用于表達(dá)的其它元件可由宿主細(xì)胞供應(yīng)或在體外表達(dá)系統(tǒng)中供應(yīng)。表達(dá)載體包括所有 本領(lǐng)域已知的那些載體,例如并入重組多核苷酸的粘粒、質(zhì)粒(例如裸露或包含在脂質(zhì)體 中)和病毒(例如慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒和腺伴隨病毒)。
[0064] "同源的"指的是兩個多肽之間或兩個核酸分子之間的序列相似性或序列同一性。 當(dāng)兩個比較序列中的位置被相同的堿基或氨基酸單體亞單元占據(jù)時,例如,如果兩個DNA 分子的每一個中的位置被腺嘌呤占據(jù),則所述分子在那個位置上是同源的。兩個序列之間 的同源性百分比為由兩個序列共有的匹配或同源的位置數(shù)除以比較的位置數(shù)XlOO的函 數(shù)。例如,如果兩個序列中10個位置中的6個是匹配或同源的,則兩個序列是60%同源的。 舉例說明,DNA序列ATTGCC和TATGGC享有50 %的同源性。通常,當(dāng)比對兩個序列以給出最 大同源性時,進(jìn)行比較。
[0065] 如本文所用的術(shù)語"免疫球蛋白"或"Ig"被定義為起到抗體作用的一類蛋白質(zhì)。 由B細(xì)胞表達(dá)的抗體有時被稱為BCR(B細(xì)胞受體)或抗原受體。包括在該類蛋白質(zhì)中的五 個成員為IgA、IgG、IgM、IgD和IgE。IgA為存在于身體分泌物例如唾液、淚液、母乳、胃腸分 泌物以及呼吸道和泌尿生殖道的粘液分泌物中的初級抗體。IgG是最常見的循環(huán)抗體。IgM 是在多數(shù)對象的初級免疫應(yīng)答中產(chǎn)生的主要免疫球蛋白。它在凝集反應(yīng)、補體結(jié)合和其他 抗體應(yīng)答中是最有效的免疫球蛋白,并且在抵御細(xì)菌和病毒方面是很重要的。IgD是不具有 已知抗體功能的免疫球蛋白,但可用作抗原受體。IgE是在暴露于過敏原后,通過引起從肥 大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放介體,介導(dǎo)速發(fā)過敏性的免疫球蛋白。
[0066] 如本文所用的,"指導(dǎo)材料"包括出版物、記錄、圖表或任何其它可用于傳達(dá)本發(fā)明 組合物和方法的有用性的表達(dá)媒介。本發(fā)明的試劑盒的指導(dǎo)材料可例如被附加在包含本發(fā) 明的核酸、肽和/或組合物的容器上,或與包含核酸、肽和/或組合物的容器一起運送???選地,指導(dǎo)材料可與容器分開運送,目的是指導(dǎo)材料和化合物由接受者配合使用。
[0067] "分離的"指從自然狀態(tài)改變或移出。例如,天然存在于活動物中的核酸或肽不是 "分離的",但部分或完全與它的自然狀態(tài)的共存物質(zhì)分離的同一核酸或肽是"分離的"。分 離的核酸或蛋白可以以基本上純化的形式存在,或例如,可存在于非自然環(huán)境,例如宿主細(xì) 胞中。
[0068] 在本發(fā)明的內(nèi)容中,對于通常發(fā)生的核酸堿基使用以下縮寫。"A"指的是腺苷,"C" 指的是胞嘧啶,"G"指的是鳥苷,"T"指的是胸苷,和"U"指的是尿苷。
[0069] 如本文所用的"慢病毒"指的是逆轉(zhuǎn)錄病毒科的屬。在逆轉(zhuǎn)錄病毒中慢病毒是唯 一能夠感染非分裂細(xì)胞的;它們可傳遞顯著量的遺傳信息進(jìn)入宿主細(xì)胞的DNA,所以其是 基因送遞載體的最有效的方法之一。HIV、SIV和FIV是所有慢病毒的實例。源自慢病毒的 載體提供了完成顯著水平的基因體內(nèi)轉(zhuǎn)移的工具。
[0070] 如本文所用的術(shù)語"調(diào)節(jié)"指與缺少治療或化合物的對象中的應(yīng)答水平相比,和/ 或與以其他方式相同但未治療的對象中的應(yīng)答水平相比,介導(dǎo)對象中應(yīng)答水平的可檢測的 增加或減少。該術(shù)語包括擾亂和/或影響天然信號或應(yīng)答,由此介導(dǎo)對象一一優(yōu)選人一一 的有益的治療性應(yīng)答。
[0071] 除非另有規(guī)定,"編碼氨基酸序列的核苷酸序列"包括為彼此簡并版本并編碼相同 的氨基酸序列的所有核苷酸序列。編碼蛋白質(zhì)和RNA的核苷酸序列可包括內(nèi)含子。
[0072] 術(shù)語"可操作地連接"指的是調(diào)節(jié)序列和異源核酸序列之間的功能連接,其產(chǎn)生后 者的表達(dá)。例如,當(dāng)?shù)谝缓怂嵝蛄形挥谂c第二核酸序列的功能關(guān)系中時,第一核酸序列與第 二核酸序列可操作地連接。例如,如果啟動子影響編碼序列的轉(zhuǎn)錄或表達(dá),則啟動子被可操 作地連接至編碼序列。通常,可操作地連接的DNA序列是鄰近的,其中在相同的閱讀框中必 須連接兩個蛋白編碼區(qū)。
[0073] 術(shù)語"過表達(dá)的"腫瘤抗原或腫瘤抗原的"過表達(dá)"意欲指示相對于來自組織或器 官的正常細(xì)胞的表達(dá)水平,來自疾病區(qū)如患者的特定組織或器官內(nèi)的實體瘤的細(xì)胞中腫瘤 抗原表達(dá)的異常水平。具有以腫瘤抗原過表達(dá)為特征的實體瘤或血液學(xué)惡性腫瘤的患者可 由本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)測定確定。
[0074] 免疫原性組合物的"腸胃外"施用包括例如皮下(s.c)、靜脈內(nèi)(i.v.)、肌肉內(nèi) (i.m.)或胸骨內(nèi)注射,或注入技術(shù)。
[0075] 術(shù)語"患者"、"對象"、"個體"等等在本文中可交換使用,并指的是服從本文描述方 法的任何動物或其細(xì)胞,不論是體外或原位。在一些非限制性實施方式中,患者、對象或個 體為人。
[0076] 如本文所使用的術(shù)語"多核苷酸"被定義為核苷酸鏈。此外,核酸為核苷酸的多聚 體。因此,如本文所使用的核酸和多核苷酸是可交換的。本領(lǐng)域技術(shù)人員具有核酸是可被 水解成單體"核苷酸"的多核苷酸的一般常識。單體核苷酸可被水解成核苷。如本文所用 的多核苷酸包括但不限于通過本領(lǐng)域可用的任何手段獲得的所有的核酸序列,所述手段非 限制性地包括重組手段,即,從重組文庫或細(xì)胞基因組利用普通克隆技術(shù)和PCR等等克隆 核酸序列,和合成手段。
[0077] 如本文所使用的,術(shù)語"肽"、"多肽"和"蛋白質(zhì)"可交換使用,并指的是由肽鍵共價 連接的由氨基酸殘基組成的化合物。蛋白質(zhì)或肽必須包含至少兩個氨基酸,并且對可構(gòu)成 蛋白質(zhì)或肽的序列的氨基酸的最大數(shù)目沒有限制。多肽包括任何肽或蛋白質(zhì),所述肽或蛋 白質(zhì)包括通過肽鍵相互連接的兩個或多個氨基酸。如本文所使用的,該術(shù)語指的是短鏈,例 如,其在本領(lǐng)域中也通常被稱為肽、寡肽和寡聚體;和較長鏈,其在本領(lǐng)域中通常被稱為蛋 白質(zhì),其具有很多類型。"多肽"包括例如生物學(xué)活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同二聚 體、異二聚體、多肽的變體、修飾的多肽、衍生物、類似物、融合蛋白等等。多肽包括天然肽、 重組肽、合成肽或其組合。
[0078] 如本文所用的術(shù)語"啟動子"被定義為起始多核苷酸序列的特異性轉(zhuǎn)錄所需要的, 由細(xì)胞的合成機器識別的,或引入合成機器的DNA序列。
[0079] 如本文所用的,術(shù)語"啟動子/調(diào)節(jié)序列"指可操作地連接至啟動子/調(diào)節(jié)序列的 基因產(chǎn)物的表達(dá)需要的核酸序列。在一些實例中,該序列可為核心啟動子序列,并且在其它 實例中,該序列也可包括基因產(chǎn)物表達(dá)所需的增強子序列和其它調(diào)節(jié)元件。啟動子/調(diào)節(jié) 序列可例如為以組織特異方式表達(dá)基因產(chǎn)物的序列。
[0080] "組成型"啟動子為核苷酸序列,其當(dāng)與編碼或規(guī)定基因產(chǎn)物的多核苷酸可操作地 連接時,使得在細(xì)胞的多數(shù)或所有生理學(xué)條件下在細(xì)胞中產(chǎn)生基因產(chǎn)物。
[0081] "誘導(dǎo)型"啟動子為核苷酸序列,其當(dāng)與編碼或規(guī)定基因產(chǎn)物的多核苷酸可操作地 連接時,使得在基本上僅當(dāng)相應(yīng)于啟動子的誘導(dǎo)物存在于細(xì)胞中時,在細(xì)胞中產(chǎn)生基因產(chǎn) 物。
[0082] "組織-特異性"啟動子為核苷酸序列,其當(dāng)與編碼基因或由基因規(guī)定的多核苷酸 可操作地連接時,使得基本上只要細(xì)胞為相應(yīng)于啟動子的組織類型的細(xì)胞,則在細(xì)胞中產(chǎn) 生基因產(chǎn)物。
[0083] 如本文所使用的關(guān)于抗體的術(shù)語"特異性結(jié)合"指識別特異性抗原但基本上不識 別或結(jié)合樣本中的其他分子的抗體。例如,特異性結(jié)合來自一個物種的抗原的抗體也可結(jié) 合來自一個或多個物種的該抗原。但是,這種跨種反應(yīng)性本身不改變抗體的類別為特異性 的。在另一個實例中,特異性結(jié)合抗原的抗體也可結(jié)合抗原的不同等位基因形式。然而,這 種交叉反應(yīng)性本身不改變抗體的類別為特異性的。在一些實例中,術(shù)語"特異性的結(jié)合"或 "特異性地結(jié)合"可關(guān)于抗體、蛋白質(zhì)或肽與第二化學(xué)種類的相互作用使用,用于指該相互 作用依賴化學(xué)種類上特定結(jié)構(gòu)(例如抗原決定簇或表位)的存在;例如,抗體識別和結(jié)合特 異性蛋白結(jié)構(gòu)而不是一般地識別和結(jié)合蛋白質(zhì)。如果抗體對表位"A"是特異的,則在包含 標(biāo)記的"A"和抗體的反應(yīng)中存在包含表位A(或游離的、未標(biāo)記的A)的分子將降低結(jié)合至 抗體的標(biāo)記的A的量。
[0084] 術(shù)語"刺激"指通過將刺激分子(例如TCR/CD3復(fù)合物)與它的關(guān)聯(lián)配體結(jié)合,由 此介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件一一例如但不限于經(jīng)由TCR/CD3復(fù)合物的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一一誘導(dǎo)的初級應(yīng) 答。刺激可介導(dǎo)某些分子的改變的表達(dá),例如TGF-β的下調(diào)和/或細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的再組織 等等。
[0085] "刺激分子",作為本文使用的術(shù)語,指與存在于抗原呈遞細(xì)胞上的關(guān)聯(lián)刺激配體 特異性結(jié)合的T細(xì)胞上的分子。
[0086] 如本文所使用的"刺激配體"指如下配體,當(dāng)存在于抗原呈遞細(xì)胞(例如aAPC、樹 突細(xì)胞、B-細(xì)胞等等)上時,可與T細(xì)胞上的關(guān)聯(lián)結(jié)合伴侶(在本文中被稱為"刺激分子") 特異性結(jié)合,由此介導(dǎo)T細(xì)胞的初級應(yīng)答,其包括但不限于,活化、免疫應(yīng)答的起始、增殖等 等。刺激配體在本領(lǐng)域中是公知的,并包括特別是利用肽、抗-CD3抗體、超激動劑抗-CD28 抗體和超激動劑抗-CD2抗體負(fù)載的MHC I類分子。
[0087] 術(shù)語"對象"意欲包括在其內(nèi)可引起免疫應(yīng)答的活的有機體(例如哺乳動物)。對 象的實例包括人、狗、貓、小鼠、大鼠和其轉(zhuǎn)基因物種。
[0088] 如本文所用的"基本上純化的"細(xì)胞為基本上不含其它細(xì)胞類型的細(xì)胞。基本上 純化的細(xì)胞也指的是已經(jīng)與其它細(xì)胞類型分離的細(xì)胞,其在天然發(fā)生狀態(tài)中與其它細(xì)胞類 型正常相關(guān)聯(lián)。在一些實例中,基本上純化的細(xì)胞群指的是均質(zhì)細(xì)胞群。在其它實例中,該 術(shù)語簡單地指的是已經(jīng)與在其天然狀態(tài)中與其正常相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞分離的細(xì)胞。在一些實施 方式中,細(xì)胞在體外培養(yǎng)。在其它實施方式中,細(xì)胞不在體外培養(yǎng)。
[0089] 如本文所用的術(shù)語"治療性的"表示治療和/或預(yù)防。治療性效果通過疾病狀態(tài) 的抑制、緩和或根除獲得。
[0090] 術(shù)語"治療有效量"指的是將引起由研宄者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生正在 尋找的組織、系統(tǒng)或?qū)ο蟮纳飳W(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的對象化合物的量。術(shù)語"治療有效量"包 括以下的化合物的量:當(dāng)被施用時,其足以預(yù)防正在治療的紊亂或疾病的跡象或癥狀中的 一個或多個的發(fā)展,或以一定程度減輕正在治療的紊亂或疾病的跡象或癥狀中的一個或多 個。治療有效量將根據(jù)化合物、疾病和其嚴(yán)重性、和待治療的對象的年齡、重量等而變化。
[0091] "治療"疾病,作為本文使用的術(shù)語,指降低對象經(jīng)歷的疾病或紊亂中的至少一種 跡象或癥狀的頻率或嚴(yán)重性。
[0092] 如本文所用的術(shù)語"轉(zhuǎn)染的"或"轉(zhuǎn)化的"或"轉(zhuǎn)導(dǎo)的"指的是如下過程,通過該過 程外源的核酸被轉(zhuǎn)移或引入宿主細(xì)胞。"轉(zhuǎn)染的"或"轉(zhuǎn)化的"或"轉(zhuǎn)導(dǎo)的"細(xì)胞是已經(jīng)被轉(zhuǎn) 染、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)外源核酸的細(xì)胞。該細(xì)胞包括原代對象細(xì)胞和其子代。
[0093] 如本文所用的短語"轉(zhuǎn)錄控制下"或"可操作地連接"指啟動子處于與多核苷酸有 關(guān)的正確的位置和朝向,以控制通過RNA聚合酶進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄的開始和多核苷酸的表達(dá)。
[0094] "載體"為物質(zhì)組合物,其包括分離的核酸,并且其可用于傳遞核酸至細(xì)胞內(nèi)部。很 多載體在本領(lǐng)域中是已知的,其包括但不限于線性多核苷酸、與離子或兩親化合物相關(guān)的 多核苷酸、質(zhì)粒和病毒。因此,術(shù)語"載體"包括自主復(fù)制的質(zhì)粒或病毒。該術(shù)語也應(yīng)被解 釋為包括便于將核酸轉(zhuǎn)移入細(xì)胞的非質(zhì)粒和非病毒化合物,諸如例如聚賴氨酸化合物、月旨 質(zhì)體等等。病毒載體的實例包括但不限于腺病毒載體、腺伴隨病毒載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等 等。
[0095] 范圍:遍及該公開內(nèi)容,本發(fā)明的多個方面可以以范圍形式展示。應(yīng)當(dāng)理解范圍形 式中的描述僅是為了方便和簡潔,并不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明范圍不可動搖的限制。因此,范 圍的描述應(yīng)被考慮為已經(jīng)具體公開了所有可能的子范圍以及處于那個范圍內(nèi)的單個數(shù)值。 例如,例如從1至6的范圍的描述應(yīng)被考慮為已經(jīng)具體公開了子范圍例如從1至3、從1至 4、從1至5、從2至4、從2至6、從3至6等,以及那個范圍內(nèi)的單個數(shù)字,例如,1、2、2. 7、3、 4、5、5. 3和6。不管范圍的寬度如何,這一點是適用的。
[0096]
[0097] 本發(fā)明提供了分析對轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞目的用于施用給受試人有用的載體上清液的方 法。本發(fā)明也提供了分析轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞和其上清液的方法,目的用于施用給受試人。在各種實 施方式中,本發(fā)明的分析方法包括分析T細(xì)胞存活、T細(xì)胞特性(例如⑶3、⑶4、⑶8、⑶25、 CD27、CD45RA、CD57、CD62L、CD95、CD127、CD134、CD244、CCR7、CD40L、CTLA4、PD-1、HLA-DR、 TIM3、Ki-67、穿孔蛋白、和/或粒酶表達(dá))、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、內(nèi)毒素的存在和量、支原體的存在和 量、具有復(fù)制能力的慢病毒(RCL)的存在和量、p24的存在和量、源自用于包裝慢病毒質(zhì)粒 的各個質(zhì)粒的核酸和/或蛋白質(zhì)的存在和量、VSV-G核酸和/或蛋白質(zhì)的存在和量、HIVgag、 殘留的抗-CD3/抗-CD28包被的珠、小鼠抗體、混合人血清、牛血清白蛋白、牛血清、培養(yǎng)基 組分、載體包裝細(xì)胞或質(zhì)粒組分、細(xì)菌(例如糞產(chǎn)堿菌、白色念珠菌、大腸桿菌、流感嗜血桿 菌、腦膜炎雙球菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和釀膿鏈球菌A群)或活化 和/或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的細(xì)菌產(chǎn)物(例如LPS、核酸、RNA等等)的存在和量,和真菌的存在和 量的方法。
[0098] 在一些實施方式中,受試人可患有癌癥。在各種實施方式中,該癌癥可為血液學(xué)惡 性腫瘤、實體瘤、原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤。優(yōu)選地,該癌癥為血液學(xué)惡性腫瘤,和更優(yōu)選地, 該癌癥為慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。利用本發(fā)明的組合物和方法可治療的其它疾病包括 病毒、細(xì)菌和寄生蟲感染以及自身免疫疾病。
[0099] 在一個實施方式中,載體包括編碼CAR的核酸序列,其中當(dāng)CAR是由T細(xì)胞表達(dá) 時,CAR T細(xì)胞顯示抗腫瘤性質(zhì)。CAR可被工程改造以包括胞外結(jié)構(gòu)域,其具有融合至T細(xì) 胞抗原受體復(fù)合物ζ鏈(例如CD3G)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域。CAR 當(dāng)在T細(xì)胞中表達(dá)時,能夠基于抗原結(jié)合特異性改變(redirect)抗原識別。示例性抗原為 ⑶19,因為該抗原在惡性B細(xì)胞上表達(dá)。然而,本發(fā)明不限制于識別⑶19的CAR。相反地, 本發(fā)明包括任何抗原結(jié)合部分,當(dāng)其結(jié)合其關(guān)聯(lián)抗原時,影響腫瘤細(xì)胞,以便腫瘤細(xì)胞不生 長、被促使死亡或以其他方式被影響,以便患者的腫瘤負(fù)荷縮小或消除??乖Y(jié)合部分優(yōu)選 地與來自共刺激分子和ζ鏈中的一個或多個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合。優(yōu)選地,抗原結(jié)合部分與選 自CD137(4-1BB)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域、CD28信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域、CD3G信號結(jié)構(gòu)域和其任何組合 的一個或多個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合。
[0100] 在一個實施方式中,本發(fā)明的載體包括編碼CD137(4-1BB)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域的 核酸序列。這是因為隨著共刺激結(jié)構(gòu)域的添加,CAR-介導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答可被進(jìn)一步加 強。例如,與沒有被工程改造以表達(dá)⑶137 (4-1BB)的其它相同的CAR T細(xì)胞相比,包括 CD137(4-1BB)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域顯著增加了 CAR T細(xì)胞的抗腫瘤活性和體內(nèi)持久性。使用 CAR基因修飾的T細(xì)胞的方法在PCT/US11/64191中描述,通過引用以其全部并入本文。
[0101] 組合物
[0102] 本發(fā)明提供了包括編碼CAR的核酸的載體,其中CAR包括胞外和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。胞 外結(jié)構(gòu)域包括靶-特異性結(jié)合元件,其另外被稱為抗原結(jié)合部分。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域或另外的胞 漿結(jié)構(gòu)域包括共刺激信號傳導(dǎo)區(qū)和ζ鏈部分。共刺激信號傳導(dǎo)區(qū)指的是包括共刺激分子 的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的一部分CAR。共刺激分子是淋巴細(xì)胞對抗原的有效應(yīng)答所需要的細(xì)胞表面 分子,而不是抗原受體或它們的配體。
[0103] 在CAR的胞外結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域之間,或在CAR的胞漿結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域之 間,可并入間隔結(jié)構(gòu)域。如本文所使用的,術(shù)語"間隔結(jié)構(gòu)域"通常指起到將跨膜結(jié)構(gòu)域連 接至多肽鏈中的胞外結(jié)構(gòu)域或胞漿結(jié)構(gòu)域作用的任何寡肽或多肽。間隔結(jié)構(gòu)域可包括上至 300個氨基酸,優(yōu)選地10至100個氨基酸和最優(yōu)選地25至50個氨基酸。
[0104] 抗原結(jié)合部分
[0105] 在一個實施方式中,本發(fā)明的載體包括編碼CAR的核酸,其中CAR包括另外被稱為 抗原結(jié)合部分的靶-特異性結(jié)合元件。部分的選擇取決于限定靶細(xì)胞表面的配體的類型和 數(shù)目。例如,可選擇抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域以識別用作與具體疾病狀態(tài)相關(guān)的靶細(xì)胞上的細(xì)胞表 面標(biāo)記的配體。因此,可用作本發(fā)明的CAR中的抗原部分結(jié)構(gòu)域的配體的細(xì)胞表面標(biāo)記的 實例包括與病毒,細(xì)菌和寄生蟲感染,自身免疫疾病和癌細(xì)胞相關(guān)的那些標(biāo)記。
[0106] 在一個實施方式中,本發(fā)明的載體包括編碼CAR的核酸,其中通過工程改造特異 性結(jié)合至腫瘤細(xì)胞上抗原的期望抗原結(jié)合部分的方法,CAR被工程改造以靶向感興趣的腫 瘤抗原。在本發(fā)明的內(nèi)容中,"腫瘤抗原"或"過度增生性紊亂抗原"或"與過度增生性紊亂 相關(guān)的抗原"指的是對于特定過度增生性紊亂例如癌癥共同的抗原。本文討論的抗原僅以 實例的方式被包括。該列舉不意欲是窮盡的,并且更多的實例對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是容 易顯而易見的。
[0107] 腫瘤抗原是由引起免疫應(yīng)答,特別是T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的 蛋白質(zhì)。本發(fā)明的抗原結(jié)合部分的選擇將取決于待治療癌癥的具體類型。腫瘤抗原在本領(lǐng) 域中是公知的,并包括例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)抗原、癌胚抗原(CEA)、β-人絨毛膜促性腺素、 α -胎蛋白(AFP)、凝集素-反應(yīng)性AFP、甲狀腺球蛋白、RAGE-UMN-CA IX、人端粒酶反轉(zhuǎn)錄 酶、RU1、RU2 (AS)、腸羧酸酯酶、mut hsp70-2、M-CSF、前列腺酶、前列腺-特異性抗原(PSA)、 PAP、NY-ESO-I、LAGE_la、p53、prostein、PSMA、Her2/neu、存活素和端粒酶、前列腺-癌腫瘤 抗原-I (PCTA-I)、MAGE、ELF2M、中性白細(xì)胞彈性蛋白酶、肝配蛋白B2、CD22、胰島素生長因 子(IGF)-I、IGF-II、IGF-I受體和間皮素。
[0108] 在一個實施方式中,
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