3,4,5-三咖啡?？崴岬闹圃旆椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及3, 4, 5-三咖啡?？崴岬闹圃旆椒?。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，在各種領(lǐng)域中進(jìn)行著應(yīng)用植物資源的研究開發(fā)。
[0003] 其中，從保健觀點(diǎn)考慮，尤其是多酚備受關(guān)注，從植物中萃取多種多酚而在各種用 途中進(jìn)行利用。例如，有源于甘薯的多酚在癌癥、糖尿病、高血壓、阿爾茨海默氏病、HIV或 抑制黑色素生成等疾病或美容中有效的報(bào)道（非專利文獻(xiàn)1)。
[0004] 咖啡豆、紅薯葉、艾草、金銀花或向日葵等中含有多酚的一種即綠原酸類，可使用 熱水或乙醇從植物中進(jìn)行萃取。然而，將綠原酸類高純度化至能夠作為醫(yī)藥品而利用的程 度是極為困難的。
[0005] 據(jù)報(bào)道3, 4, 5-三咖啡酰奎尼酸在綠原酸類中具有最高的生理活性，且具有較強(qiáng) 的抗腫瘤作用、抗糖尿病作用、抗高血壓作用及抗病毒作用等各種生理活性（非專利文獻(xiàn) 2)。用醇從紅薯的莖葉或巴西產(chǎn)蜂膠中萃取之后，用己烷進(jìn)行脫脂，并通過吸附色譜法及凝 膠過濾色譜法進(jìn)行分離而得到3, 4, 5-三咖啡酰奎尼酸（專利文獻(xiàn)1)。
[0006] 然而，植物等中所含的3, 4, 5-三咖啡酰奎尼酸的量極少，為了得到高純度的 3, 4, 5-三咖啡?？崴?，必須進(jìn)行繁雜且較長的純化工序。3, 4, 5-三咖啡?？崴岜M管具 有極具魅力的生理活性，但仍難以適用于實(shí)際用途中。
[0007] 另一方面，對3, 4, 5-三咖啡酰奎尼酸的合成進(jìn)行了研究，并在非專利文獻(xiàn)3中首 次對其全合成進(jìn)行了報(bào)道。
[0008] 以往技術(shù)文獻(xiàn)
[0009] 專利文獻(xiàn)
[0010] 專利文獻(xiàn)1 :日本專利公開2005-298382號公報(bào)
[0011] 非專利文獻(xiàn)
[0012] 非專利文獻(xiàn)1 :食品工業(yè)、2005年、第3卷、1~7頁（食品技術(shù)圖書出版）
[0013] 非專利文獻(xiàn)2 :食品與技術(shù)、2008年、第8卷、10~18頁（食品產(chǎn)業(yè)中心）
[0014]非專利文獻(xiàn)3 :Chem.Pharm.Bull.2011年、第59卷、502~507頁

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 發(fā)明要解決的技術(shù)課題
[0016] 然而，非專利文獻(xiàn)3中所記載的方法中具有工序較長、操作繁雜、需要價(jià)格昂貴的 試劑、需要超低溫的反應(yīng)條件、在最終工序中保護(hù)基的脫離需要非常長的時間等各種問題。
[0017] 本發(fā)明鑒于上述實(shí)際情況，其目的在于提供能夠使用價(jià)格低廉的原料，以較短的 工序通過簡便的操作高效地制造3, 4, 5-三咖啡?？崴岬?、3, 4, 5-三咖啡?？崴岬闹?造方法。
[0018] 用于解決技術(shù)課題的手段
[0019] 本發(fā)明人重復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3, 4, 5-三咖啡?？崴岬男滦偷闹圃?方法，以至于完成本發(fā)明。
[0020] g卩，發(fā)現(xiàn)能夠通過以下結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)上述目的。
[0021] (1) -種3, 4, 5-三咖啡?？崴岬闹圃旆椒?，其至少具有以下工序：工序（1)，使 后述的以式（1)表示的化合物或后述的以式（2)表示的化合物與后述的以式（4)表示的 化合物進(jìn)行反應(yīng)；及工序（2)，對在工序（1)中所得到的產(chǎn)物進(jìn)行脫保護(hù)來制造后述的以式 (6)表示的3, 4, 5-三咖啡酰奎尼酸。
[0022] (2)根據(jù)⑴所述的制造方法，其中，在SP值為8. 0~10. 0的溶劑下進(jìn)行工序 ⑴。
[0023] (3)根據(jù)（1)或（2)所述的制造方法，其中，工序（1)中的反應(yīng)的溫度為-10°C~ 3(TC〇
[0024] (4)根據(jù)⑴至⑶中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，在工序⑴中使用后述的以 式（la)表示的化合物，并且在工序（1)之前具有使后述的以式（A3)表示的化合物和后述 的以式（A5)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來得到后述的以式（la)表示的化合物的工序（3)。
[0025] (5)根據(jù)⑴至⑷中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，X1為鹵原子。
[0026] (6)根據(jù)⑴至（5)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，X1為氯原子。
[0027] (7)根據(jù)⑴至（6)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，R1為羥基保護(hù)基，R2為羧基 保護(hù)基。
[0028] (8)根據(jù)⑴至（7)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，R1為可被取代的C16烷氧基 羰基、可被取代的芳氧基羰基或可被取代的?；?，
[0029] R2為可被取代的Ci6烷基或可被取代的C2 6鏈烯基。
[0030] (9)根據(jù)（1)至（8)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，R1為可被鹵原子取代的Ci6 烷氧基幾基，
[0031] R2為可被鹵原子取代的Ci6烷基。
[0032] (10)根據(jù)⑴至（9)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，R6及R7相同或不同，為可被 取代的Q6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基或可被取代的?；?br>[0033] (11)根據(jù)⑴至（10)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，R6及R7相同或不同，為可 被鹵原子取代的Q6烷氧基羰基。
[0034] (12)根據(jù)⑴至（11)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，R3、R4及R5為氫原子。
[0035] (13) -種后述的以式（1-1)表示的化合物或其鹽。
[0036] (14)根據(jù)（13)所述的化合物或其鹽，其中，1^表示可被取代的Ci6烷氧基羰基、 可被取代的芳氧基羰基或可被取代的酰基，1^表示可被取代的Ci6烷基或可被取代的C2 6 鏈烯基。
[0037] (15)根據(jù)（13)或（14)所述的化合物或其鹽，其中，廣表示可被鹵原子取代的q6 烷氧基幾基，
[0038] 儼表示可被鹵原子取代的C16烷基。
[0039] (16)根據(jù)（13)至（15)中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R6及R7相同或不同， 表示可被取代的Q6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基或可被取代的?；?。
[0040] (17)根據(jù)（13)至（16)中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R6及R7相同或不同， 表示可被鹵原子取代的Ci6烷氧基羰基。
[0041] (18)根據(jù)（13)至（17)中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R3、R4及R5為氫原 子。
[0042] 發(fā)明效果
[0043] 根據(jù)本發(fā)明，可以提供能夠使用價(jià)格低廉的原料，以較短的工序通過簡便的操作 高效地、大量地且高純度地制造3, 4, 5-三咖啡?？崴岬闹圃旆椒ā?br>【附圖說明】
[0044] 圖1是合成例1中所合成的1A的1H-NMR譜圖。
[0045] 圖2是合成例2中所合成的1B的1H-NMR譜圖。
[0046] 圖3是合成例4中所合成的1D的1H-NMR譜圖。
[0047] 圖4是合成例5中所合成的1E的1H-NMR譜圖。
[0048] 圖5是合成例9中所合成的1-甲氧羰基-3, 4-0-異亞丙基_5_(3, 4-二甲氧羰基 咖啡?；┛崴峒柞サ膇H-NMR譜圖。
[0049] 圖6是合成例10中所合成的1-甲氧羰基-3, 4-雙_(3, 4-二甲氧羰基咖啡酰 基）-1，5-奎尼內(nèi)酯的1H-NMR譜圖。
[0050] 圖7是合成例11中所合成的1-甲氧羰基-3, 4, 5-三（3, 4-二甲氧羰基咖啡酰 基）奎尼酸甲酯的iH-NMR譜圖。
[0051] 圖8是合成例11中所合成的3, 4, 5-三咖啡酰奎尼酸的1H-NMR譜圖。
[0052] 圖9是合成例12中所合成的3, 4, 5-三（3, 4-二甲氧羰基咖啡?；┛崴岬?i-NMR譜圖。
[0053] 圖10是合成例28中所合成的1-甲氧羰基-3, 4, 5-三（3, 4-二烯丙基咖啡?；?奎尼酸甲酯的iH-NMR譜圖。
[0054] 圖11是合成例28中所合成的3, 4, 5-三（3, 4-二烯丙基咖啡?；┛崴岬?i-NMR譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0055] 以下，對本發(fā)明的3, 4, 5-三咖啡酰奎尼酸的制造方法（以后，還簡稱為"本發(fā)明的 制造方法"）的優(yōu)選方式進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0056] 本發(fā)明中，只要沒有特別限定，則各術(shù)語具有以下含義。
[0057] 鹵原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0058]Q6烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基及己基 等直鏈狀或支鏈狀的碳數(shù)1~6的烷基。
[0059] C2 6鏈烯基是指乙烯基、稀丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1，3- 丁二 烯、戊烯基及己烯基等直鏈狀或支鏈狀的碳數(shù)2~6的鏈烯基。
[0060] C2 6炔基是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直鏈狀或支鏈狀的碳數(shù) 2~6的炔基。
[0061 ] C3s環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基等碳數(shù)3~8的環(huán)烷基。
[0062] 芳基是指苯基或奈基等。
[0063] 芳基Q6烷基是指芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基及萘甲基等芳基Ci6烷基。
[0064] G6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直鏈狀或支鏈狀的碳數(shù)1~6的烷氧基。
[0065] 芳氧基是指苯氧基或奈氧基等。
[0066]Q6烷氧基C i6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等碳數(shù)1~6的烷氧基所取 代的碳數(shù)1~6的烷基。
[0067] C26烷?；侵敢阴；?、丙?；⑽祯；?、異戊?；靶挛祯；戎辨湢罨蛑ф湢?的碳數(shù)2~6的烷?；?。
[0068] 芳?；侵副郊柞；蜉良柞；?。
[0069] ?；侵讣柞；?、C26烷?；蚍减；?br>[0070] C26烷酰氧基是指乙酰氧基及丙酰氧基等直鏈狀或支鏈狀的碳數(shù)2~6的烷酰氧 基。
[0071] 芳酰氧基是指苯甲酰氧基或萘甲酰氧基等。
[0072] 酰氧基是指C26烷酰氧基或芳酰氧基。
[0073] Q6烷氧基幾基是指甲氧基幾基、乙氧基幾基、異丙氧基幾基、叔丁氧基幾基及 1，1-二甲基丙氧基羰基等直鏈狀或支鏈狀的碳數(shù)1~6的烷氧基羰基。
[0074] 芳氧基幾基是指苯氧基幾基或奈氧基幾基等。
[0075]Q6烷基磺酰基是指甲基磺?；⒁一酋；氨酋；忍紨?shù)1~6的烷基磺 ?；?。
[0076] 芳基磺?；侵副交酋；蜉粱酋；?。
[0077]Q6烷基磺酰氧基是指甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基及丙基磺酰氧基等碳數(shù)1~6 的烷基磺酰氧基。
[0078] 芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基或萘磺酰氧基等。
[0079]Q3亞烷基是指亞甲基、乙烯基或丙烯基。
[0080] 甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三丁基甲硅烷基等。
[0081] 二6烷基）磷?；侵付谆柞；?、二乙基磷?；岸』柞；榷?6 烷基）磷?；?。
[0082] 二芳基磷?；侵付交柞；?。
[0083] 一芳基氧勝基是指一.苯基氧勝基等。
[0084] 尚去基是指齒原子、Q6烷基橫醜氧基或芳基橫醜氧基等。這些基團(tuán)可被選自后述 的取代基組A中的1個以上的基團(tuán)取代。
[0085] 作為氨基保護(hù)基，包括通常的可作為氨基的保護(hù)基而使用的所有的基團(tuán)，例 如可以舉出"W?格林（W.Greene)等、有機(jī)合成中的保護(hù)基（ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis)第4版、696~926頁、2007年、約翰威立國際出版公司（John Wiley&Sons，INC.) "中所記載的基團(tuán)。
[0086] 作為具體例，可以舉出芳基G6烷基、C i6烷氧基C i6烷基、醜基、C i6烷氧基幾基、 芳氧基羰基、Ci6烷基磺?；?、芳基磺?；蚣坠柰榛?。這些基團(tuán)可被選自取代基組A中 的1個以上的基團(tuán)取代。
[0087] 作為羧基保護(hù)基，包括通常的可作為羧基的保護(hù)基而使用的所有的基團(tuán)，例 如可以舉出"W?格林（W.Greene)等、有機(jī)合成中的保護(hù)基（ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis)第4版、533~646頁、2007年、約翰威立國際出版公司（John Wiley&Sons，INC.) "中所記載的基團(tuán)。
[0088] 作為具體例，可以舉出Q6烷基、C2 6鏈烯基、芳基、芳基Ci6烷基、Ci6烷氧基C: 6 烷基或甲硅烷基等。這些基團(tuán)可被選自后述的取代基組A中的1個以上的基團(tuán)取代。
[0089] 作為羥基保護(hù)基，包括通常的可作為羥基的保護(hù)基而使用的所有的基團(tuán)，例 如可以舉出"W?格林（W.Greene)等、有機(jī)合成中的保護(hù)基（ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis)第4版、16~366頁、2007年、約翰威立國際出版公司（John Wiley&Sons，INC.) "中所記載的基團(tuán)。
[0090] 作為具體例，可以舉出Q6烷基、C2 6鏈烯基、芳基Ci6烷基、Ci6烷氧基Ci6烷基、 醜基、G6烷氧基幾基、芳氧基幾基、Ci6烷基橫醜基、芳基橫醜基、二(ci6烷基）憐醜基、_. 芳基憐醜基、^芳基氧勝基、四氣咲喃基、四氣P比喃基或甲娃烷基等。這些基團(tuán)可被選自后 述的取代基組A中的1個以上的基團(tuán)取代。
[0091] 作為酸羥基保護(hù)基，包括通常的可作為酸羥基的保護(hù)基而使用的所有的基團(tuán)， 例如可以舉出"W.格林（W.Greene)等、有機(jī)合成中的保護(hù)基（ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis)第4版、第370~424頁、2007年、約翰威立國際出版公司（John Wiley&Sons，INC.) "中所記載的基團(tuán)。
[0092] 作為具體例，可以舉出Q6烷基、C2 6鏈烯基、芳基Ci6烷基、Ci6烷氧基Ci6烷基、 ?；?、Q6烷基磺?；?、芳基磺?；蚣坠柰榛?。這些基團(tuán)可被選自取代基組A中的1個以 上的基團(tuán)取代。
[0093] 取代基組A:鹵原子、氰基、硝基、可被保護(hù)的氨基、可被保護(hù)的羥基、可被保護(hù)的 羧基、可被選自后述的取代基組B中的1個以上的基團(tuán)取代的氨基甲?；⒖杀贿x自取代基 組B中的1個以上的基團(tuán)取代的氨磺?；?、可被選自取代基組B中的1個以上的基團(tuán)取代 的Q6烷基、可被選自取代基組B中的1個以上的基團(tuán)取代的C2 6鏈烯基、可被選自取代基 組B中的1個以上的基團(tuán)取代的C2 6炔基、可被選自取代基組B中的1個以上的基團(tuán)取代 的C3S環(huán)烷基、可被選自取代基組B中的1個以上的基團(tuán)取代的芳基、可被選自取代基組B 中的1個以上的基團(tuán)取代的Q6烷氧基、可被選自取代基組B中的1個以上的基團(tuán)取代的 芳氧基、可被選自取代基組B中的1個以上的基團(tuán)取代的?；?、可被選自取代基組B中的1 個以上的基團(tuán)取代的酰氧基、可被選自取代基組B中的1個以上的基團(tuán)取代的Q6烷氧基 羰基、可被選自取代基組B中的1個以上的基團(tuán)取代的芳氧基羰基、橋氧基。
[0094] 取代基組B:鹵原子、氰基、硝基、可被保護(hù)的氨基、可被保護(hù)的羥基、可被保護(hù)的 駿基、G6烷基、芳基、ci6烷氧基、橋氧基。
[0095] 作為脂肪族烴類，可以舉出戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷或石油醚等。
[0096] 作為鹵化烴類，可以舉出二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等。
[0097] 作為醇類，可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇等。
[0098] 作為醚類，可以舉出二乙醚、二異丙醚、二噁烷、四氫呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲醚、 二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚等。
[0099] 作為酯類，可以舉出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯等。
[0100] 作為酮類，可以舉出丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮等。
[0101] 作為酰胺類，可以舉出N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡 咯烷酮等。
[0102] 作為二級胺類，可以舉出二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎 啉等。
[0103] 1^的Ci6烷基、芳基或Ci6烷氧基可被選自取代基組A中的1個以上的基團(tuán)取代。
[0104] R1的Ci6烷氧基羰基、芳氧基羰基或?；杀贿x自取代基組A中的1個以上的基 團(tuán)取代。
[0105] Rla的芳基Ci6烷基、C2 6烷?；⒎减；?、Ci6烷氧基羰基、芳氧基羰基、Ci6烷基磺 ?；蚍蓟酋；杀贿x自取代基組A中的1個以上的基團(tuán)取代。
[0106]R2的q6烷基或C26鏈烯基可被選自取代基組A中的1個以上的基團(tuán)取代。
[0107] 儼的Ci6烷基、C2 6鏈烯基、芳基或芳基Ci6烷基可被選自取代基組A中的1個以 上的基團(tuán)取代。
[0108] R6的Ci6烷氧基羰基、芳氧基羰基或酰基可被選自取代基組A中的1個以上的基 團(tuán)取代。
[0109] R7的Ci6烷氧基羰基、芳氧基羰基或?；杀贿x自取代基組A中的1個以上的基 團(tuán)取代。
[0110]R6及R7成為一體而形成的亞甲基可被選自取代基組A中的1個以上的基團(tuán)取代。
[0111] 作為以式（1-1)表示的化合物的鹽，可以舉出通常周知的氨基等堿性基、羥基及 羧基等酸性基中的鹽。
[0112] 作為堿性基中的鹽，例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等無機(jī)酸的鹽；與 甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及 三氟乙酸等有機(jī)羧酸的鹽；以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等 磺酸的鹽。
[0113] 作為酸性基中的鹽，例如可以舉出與鈉及鉀等堿金屬的鹽；與鈣及鎂等堿土類 金屬的鹽；銨鹽；以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-