影響，則并沒有特別限定，例如可以舉出腈 類、酰胺類及吡啶類，這些溶劑可混合使用。作為優(yōu)選的溶劑，可以舉出乙腈、丙腈、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮、皮考啉、盧剔啶及可 力丁。
[0195] 溶劑的使用量并沒有特別限定，相對于以式（5-1)表示的化合物優(yōu)選為2~50倍 量（v/w)，更優(yōu)選為3~20倍量（v/w)。
[0196] 本反應(yīng)中可根據(jù)需要添加酸。能夠通過添加酸來降低副反應(yīng)，提高收率。
[0197] 從不對脫保護(hù)反應(yīng)帶來壞影響的觀點(diǎn)考慮，酸的使用量相對于以式（5-1)表示的 化合物優(yōu)選為1~10倍摩爾，更優(yōu)選為3~6倍摩爾。
[0198] 作為酸的種類，只要不對反應(yīng)帶來影響，則并沒有特別限定，例如可以舉出氯化 氫、溴化氫及碘化氫。當(dāng)使用吡啶等堿性溶劑時(shí)，還可以作為其鹽而進(jìn)行添加。
[0199] 方法M3中的反應(yīng)條件并沒有特別限制，可根據(jù)所使用的化合物來選擇最佳的條 件。其中，從更加高效地進(jìn)行反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20~180°C，更優(yōu)選為60~ 150°C。從產(chǎn)物的收率及生產(chǎn)率的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10分鐘~12小時(shí)，更優(yōu)選為 30分鐘~5小時(shí)。
[0200](方法M4:使用鋅粉末的方法）
[0201] 能夠通過使以式（5-1)表示的化合物與鋅粉末進(jìn)行反應(yīng)來制造以式（6)表示的化 合物。
[0202] 本反應(yīng)中可根據(jù)需要使用溶劑。
[0203] 作為所使用的溶劑，只要不對反應(yīng)帶來影響，則并沒有特別限定，例如可以舉出在 上述方法Ml中所述的溶劑等，優(yōu)選甲酸、乙酸及丙酸。
[0204] 溶劑的使用量并沒有特別限定，相對于以式（5-1)表示的化合物優(yōu)選為3~50倍 量（v/w)，更優(yōu)選為4~30倍量（v/w)。
[0205] 本反應(yīng)中所使用的鋅粉末的使用量并沒有特別限制，相對于以式（5-1)表示的化 合物優(yōu)選為10~60倍摩爾，更優(yōu)選為12~30倍摩爾。
[0206] 方法M3中的反應(yīng)條件并沒有特別限制，可根據(jù)所使用的化合物來選擇最佳的條 件。其中，從更加高效地進(jìn)行反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)溫度優(yōu)選為10~l〇〇°C，更優(yōu)選為20~ 50°C。從產(chǎn)物的收率及生產(chǎn)率的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10分鐘~12小時(shí)，更優(yōu)選為30 分鐘~3小時(shí)。
[0207]另外，當(dāng)R1、R6及R7中含有鏈烯基時(shí)，還可以舉出使用鈀催化劑實(shí)施脫保護(hù)的方 法。
[0208] 作為鈀催化劑并沒有特別限定，例如，可以舉出乙酸鈀、四三苯基膦鈀、二氯二三 苯基膦鈀及Pd-C，優(yōu)選乙酸鈀及四三苯基膦鈀，更優(yōu)選四三苯基膦鈀。
[0209] 鈀催化劑的使用量相對于以式（5-1)表示的化合物優(yōu)選為0. 001~2倍摩爾，更 優(yōu)選為0.02~0.5倍摩爾。
[0210] 并且，在本方法中，優(yōu)選存在與烯丙基鈀進(jìn)行反應(yīng)的親核物質(zhì)。作為親核物質(zhì)，可 以舉出水、醇類及二級胺類等。作為親核物質(zhì)，優(yōu)選水、甲醇、嗎啉、二乙胺及哌啶，更優(yōu)選嗎 啉。
[0211] 親核物質(zhì)的使用量并沒有特別限定，相對于以式（5-1)表示的化合物優(yōu)選為2~ 100倍摩爾，更優(yōu)選為10~60倍摩爾。
[0212] 本方法中的反應(yīng)條件并沒有特別限定，可根據(jù)所使用的化合物來選擇最佳的條 件。其中，從更加高效地進(jìn)行反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20~180°C，更優(yōu)選為10~ 50°C。從產(chǎn)物的收率及生產(chǎn)率的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10分鐘~12小時(shí)，更優(yōu)選為30 分鐘~5小時(shí)。
[0213] 另外，式（5-1)中，當(dāng)R1和R2成為一體而表示-B(Ra)_時(shí)，在實(shí)施上述方法M3或方 法M4等之前，可根據(jù)需要實(shí)施以式（5-1)表示的化合物與酸性水溶液接觸而使-B(Ra)_脫 離的處理。
[0214] 作為所使用的酸性水溶液中所含的酸，例如可以舉出磷酸、鹽酸及硫酸等。
[0215] 酸性水溶液的溫度并沒有特別限制，從更加高效地進(jìn)行反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為 0°C~40°C，更優(yōu)選為0°C~30°C。
[0216] 以式（5-1)表示的化合物與酸性水溶液的反應(yīng)時(shí)間并沒有特別限制，從產(chǎn)物的收 率及生產(chǎn)率的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為1分鐘~30分鐘，更優(yōu)選為3分鐘~10分鐘。
[0217] 另外，使-B(Ra)_脫離的處理也可以在實(shí)施上述方法M3或方法M4等之后實(shí)施。
[0218] 并且，作為脫保護(hù)的順序，可以階段性地實(shí)施。更具體而言，可以在第1階段對以 R6及R7表示的部分進(jìn)行脫保護(hù)，在第2階段對以R1及R2表示的部分進(jìn)行脫保護(hù)。脫保護(hù) 的方法包括上述方法在內(nèi)，可以采用公知的方法。作為第1階段的脫保護(hù)的方法，例如可以 采用使用氫氧化鋰等強(qiáng)堿或肼的方法。
[0219] 在本工序（A2)之后，可根據(jù)需要實(shí)施產(chǎn)物與雜質(zhì)（未反應(yīng)原料、副產(chǎn)物等）的分 離純化處理。
[0220] 通過經(jīng)上述工序（A1)及工序（A2)，能夠高效地制造所希望的3, 4, 5-三咖啡?？?尼酸。
[0221] 3, 4, 5-三咖啡?？崴崮軌蚴褂糜诟鞣N用途，例如，由于具有抗腫瘤作用、抗糖尿 病作用、抗高血壓作用、抗病毒作用及美白效果、殺菌效果等各種生理活性，因此可以舉出 各種醫(yī)藥品或醫(yī)藥部外品、特定保健用食品、健康輔助食品、化妝品等。
[0222] 作為上述以式（1)表示的化合物的優(yōu)選方式，可以舉出以式（1-1)表示的化合物 或其鹽。
[0223] [化學(xué)式5]
[0224]
[0225] 式（1-1)中，Rla表示可被取代的芳基C16烷基、甲?；?、可被取代的C26烷酰基、可 被取代的芳?；?、可被取代的Q6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的Ci6烷 基磺?；蚩杀蝗〈姆蓟酋；?br>[0226] 1?&表示可被取代的Ci6烷基、可被取代的C2 6鏈烯基、可被取代的芳基或可被取代 的芳基c16烷基。
[0227] R3、R4及R5的定義如上述。
[0228] 1^優(yōu)選可被取代的Ci6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基或可被取代的?；?， 更優(yōu)選可被鹵原子取代的Q6烷氧基羰基。
[0229] 1?&優(yōu)選可被取代的Ci6烷基或可被取代的C2 6鏈烯基，更優(yōu)選可被鹵原子取代的 C! 6烷基。
[0230] 上述以式⑴表示的化合物的制造方法并沒有特別限制，可以將公知的方法適當(dāng) 地組合實(shí)施。其中，從生產(chǎn)率優(yōu)異的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選由以奎尼酸為起始原料的后述的方法來 制造以式⑴表示的化合物。
[0231] 以下，對以式⑴表示的化合物的制造方法的優(yōu)選方式進(jìn)行詳述。
[0232] [以式（1)表示的化合物的制造方法的優(yōu)選方式（其1)]
[0233] 式（1)中，當(dāng)R1表示氫原子或羥基保護(hù)基、R2表示氫原子或羧基保護(hù)基（其中，R1 及R2中的至少一個(gè)不是氫原子）、且R3~R5全部都是氫原子時(shí)，優(yōu)選通過以下方案來制造 以式（1)表示的化合物。若為以下方法，則能夠高效地制造以式（1)表示的化合物。其中， 當(dāng)R1為氫原子時(shí)，能夠使（A5)直接與以下的（A1)進(jìn)行反應(yīng)來制造（la)。
[0234] 另外，作為有效地制造R1為羥基保護(hù)基且R2為羧基保護(hù)基的化合物的方法，該方 法是合適的。
[0235] 另外，式中，L1表示離去基。
[0236] [化 6]
[0238] 能夠通過在酸的存在下使以式（A1)表示的奎尼酸與丙酮進(jìn)行反應(yīng)來制造以式 (A2)表不的化合物。
[0239] 該反應(yīng)按照"RohloffJ.C?等、J.Org.Chem?、第 63 卷、4545 ~4550 頁、1998 年" 中所記載的方法進(jìn)行即可。
[0240] 本反應(yīng)的制造條件并沒有特別限制，從高效地進(jìn)行反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)溫度優(yōu) 選為20~60°C，更優(yōu)選為30~60°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1~6小時(shí)，更優(yōu)選為2~5小時(shí)。
[0241] 另外，反應(yīng)結(jié)束后，可根據(jù)需要添加堿進(jìn)行中和來實(shí)施上述分離純化處理。
[0242] 能夠通過使以式（A2)表示的化合物與以式（A4)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造以 式（A3)表不的化合物。
[0243]作為本反應(yīng)的順序，可以按照在上述工序（A1)中所述的順序來進(jìn)行。例如，有如 下方法：在堿（優(yōu)選在四甲基乙二胺）的存在下，使以式（A2)表示的化合物與以RtL1表示 的氯甲酸烷基酯進(jìn)行反應(yīng)而得到以式（A3)表示的化合物。
[0244] 能夠通過在酸催化劑的存在下使以式（A3)表示的化合物與以式（A5)表示的化合 物進(jìn)行反應(yīng)來制造以式（la)表示的化合物。
[0245] 所使用的酸的種類并沒有特別限制，可以舉出硫酸、甲磺酸及甲苯磺酸等，從價(jià)格 低廉且更加有效地進(jìn)行反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選硫酸及甲磺酸。
[0246] 酸的使用量并沒有特別限制，從更加有效地進(jìn)行反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，相對于以式 (A3)表示的化合物優(yōu)選為0. 001~0. 1倍摩爾，更優(yōu)選為0. 005~0. 05倍摩爾。
[0247] 以式（A5)表示的化合物中的R2的定義如上述。其中，從高效地進(jìn)行本反應(yīng)且輕 松地進(jìn)行其后的脫保護(hù)的觀點(diǎn)考慮，R2〇H優(yōu)選甲醇。
[0248] 以式（A5)表示的化合物的使用量并沒有特別限制，從更加有效地進(jìn)行反應(yīng)的觀 點(diǎn)考慮，相對于以式（A3)表示的化合物優(yōu)選為10~200倍摩爾，更優(yōu)選為20~100倍摩 爾。
[0249] 本反應(yīng)中可根據(jù)需要使用溶劑，以式（A5)表示的化合物通常兼作溶劑。
[0250] 本反應(yīng)的制造條件并沒有特別限制，從高效地進(jìn)行反應(yīng)且抑制副反應(yīng)的觀點(diǎn)考 慮，反應(yīng)溫度優(yōu)選為〇~50°C，更優(yōu)選為0~30°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1~8小時(shí)，更優(yōu)選為 1~5小時(shí)。
[0251] 并且，作為得到以式（la)表示的化合物的其他方法，例如可以舉出在堿的存在下 使以式（A3)表示的化合物與以式（A5)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其后，使所得到的產(chǎn)物與酸 接觸而得到以式（la)表示的化合物的方法。本方法中，通過兩個(gè)階段的處理來合成以式 (la)表示的化合物，從而收率更高。
[0252] 另外，作為堿，可以適當(dāng)?shù)嘏e出無機(jī)堿、金屬醇鹽及有機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鈉、乙醇鈉及甲醇鈉，更優(yōu)選碳酸氫鈉及甲醇鈉。
[0253] 并且，作為酸，例如可以舉出硫酸、甲磺酸及三氟甲磺酸等磺酸類；乙酸及三氟乙 酸等羧酸類；氯化氫（HC1)等，優(yōu)選硫酸、甲磺酸及氯化氫，更優(yōu)選硫酸及氯化氫。
[0254][以式⑴表示的化合物的制造方法的優(yōu)選方式（其2)]
[0255] 式（1)中，當(dāng)R1表示氫原子或羥基保護(hù)基、R2表示氫原子或羧基保護(hù)基（其中，R1 及R2中的至少一個(gè)不是氫原子）、且R3~R5中的2個(gè)為氫原子、剩余為以式（3)表示的基 團(tuán)時(shí)，優(yōu)選通過以下方案來制造以式（1)表示的化合物。若為以下方法，則能夠高效地制造 以式⑴表不的化合物。
[0256][化學(xué)式7]
[0257]
[0258] 能夠通過使以式（A3)表示的化合物與以式（A5)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造以 式（B1)表不的化合物。
[0259] 該反應(yīng)按照"J.Org.Chem.、71卷、5397頁、2006年"中所記載的方法進(jìn)行即可。
[0260] 作為本反應(yīng)，例如能夠在堿性條件下通過使以式（A3)表示的化合物與以式（A5) 表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造以式（B1)表示的化合物。
[0261] 為了設(shè)為堿性條件而使用的堿的種類并沒有特別限制，例如可以舉出甲醇鈉、無 水碳酸鉀及無水碳酸鈉等。
[0262] 本反應(yīng)的反應(yīng)條件并沒有特別限制，從高效地進(jìn)行反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)溫度優(yōu) 選為10~80°C，更優(yōu)選為20~50°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~5小時(shí)，更優(yōu)選為45分 鐘~3小時(shí)。
[0263] 能夠通過使以式（B1)表示的化合物與以式（4)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造以 式（B2)表不的化合物。
[0264] 本反應(yīng)的順序按照上述工序（A1)的順序進(jìn)行即可。
[0265] 能夠通過對以式（B2)表示的化合物進(jìn)行脫保護(hù)來制造以式（lb)表示的化合物。
[0266]該反應(yīng)按照"有機(jī)合成中的保護(hù)基（ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis) 第4版、16~366頁、2007年、約翰威立國際出版公司（JohnWiley&Sons，INC.)"中所記載 的方法進(jìn)行即可。
[0267] 作為優(yōu)選的脫保護(hù)的方法，可以舉出在酸性條件下使以式（B2)表示的化合物與 水進(jìn)行反應(yīng)的方法。
[0268] 為了設(shè)為酸性條件而使用的酸的種類并沒有特別限制，例如可以舉出乙酸、磷酸、 鹽酸及三氟乙酸等。
[0269] 本反應(yīng)的反應(yīng)條件并沒有特別限制，從高效地進(jìn)行反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)溫度優(yōu) 選為0°C~80°C，更優(yōu)選為10°C~60°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10分鐘~8小時(shí)，更優(yōu)選為30分 鐘~5小時(shí)。
[0270] [以式（1)表示的化合物的制造方法的優(yōu)選方式（其3)]
[0271] 式（1)中，當(dāng)R1表示氫原子或羥基保護(hù)基、R2表示氫原子或羧基保護(hù)基（其中，R1 及R2中的至少一個(gè)不是氫原子）、且R3~R5中的1個(gè)為氫原子、剩余為以式（3)表示的基 團(tuán)時(shí)，優(yōu)選通過以下方案來制造以式（1)表示的化合物。若為以下方法，則能夠高效地制造 以式⑴表不的化合物。
[0272][化學(xué)式8]
[0273]
[0274] 能夠通過對以式（A3)表示的化合物進(jìn)行脫保護(hù)來制造以式（C1)表示的化合物。
[0275]該反應(yīng)按照"有機(jī)合成中的保護(hù)基（ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis) 第4版、16~366頁、2007年、約翰威立國際出版公司（JohnWiley&Sons，INC.)"中所記載 的方法進(jìn)行即可。
[0276] 作為優(yōu)選的脫保護(hù)的方法，可以舉出使以式（A3)表示的化合物與酸性水溶液進(jìn) 行反應(yīng)的方法。
[0277] 酸性水溶液中所使用的酸的種類并沒有特別限制，例如可以舉出乙酸、鹽酸及三 氟乙酸等。
[0278] 本反應(yīng)的反應(yīng)條件并沒有特別限制，從高效地進(jìn)行反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)溫度優(yōu) 選為10~60°C，更優(yōu)選為20~50°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~8小時(shí)，更優(yōu)選為1~5 小時(shí)。
[0279] 能夠通過使以式（Cl)表示的化合物與以式（4)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造以 式（C2)表不的化合物。
[0280] 本反應(yīng)的順序按照上述工序（A1)的順序進(jìn)行即可。
[0281] 能夠通過使以式（C2)表示的化合物與以式（A5)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造以 式（lc)表不的化合物。
[0282] 本反應(yīng)的順序中，可以舉出使上述[以式（1)表示的化合物的制造方法的優(yōu)選方 式（其2)]中所述的以式（A3)表示的化合物與以式（A5)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)的方法。
[0283][以式（1)表示的化合物的制造方法的優(yōu)選方式（其4)]
[0284] 式⑴中，當(dāng)R1和R2成為一體而表示-B(Ra)_、R3~R5全部都是氫原子時(shí)，優(yōu)選通 過以下方案來制造以式（1)表示的化合物。若為以下方法，則能夠高效地制造以式（1)表 示的化合物。
[0285] [化學(xué)式9]
[0286]
[0287] 能夠通過使以式（A1)表示的化合物與以式（A6)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造以 式（Id)表不的化合物。
[0288] 以式（A6)表示的化合物中的Ra的定義如上述。其中，從更加有效地進(jìn)行本反應(yīng) 的觀點(diǎn)考慮，Ra優(yōu)選為苯基。
[0289] 以式（A6)表示的化合物的使用量并沒有特別限制，從更加有效地進(jìn)行反應(yīng)的觀 點(diǎn)考慮，相對于以式（A1)表示的化合物優(yōu)選為0. 95~1. 05倍摩爾，更優(yōu)選為1. 0~1. 03 倍摩爾。
[0290] 本反應(yīng)可根據(jù)需要在無水硫酸鈉及分子篩等脫水劑的存在下實(shí)施。通過使用脫水 劑來更加有效地進(jìn)行反應(yīng)。
[0291] 本反應(yīng)中可根據(jù)需要使用溶劑。
[0292] 作為所使用的溶劑，只要不對反應(yīng)帶來影響，則并沒有特別限定，例如可以舉出脂 肪族烴類、鹵化烴類、醚類、酮類及酯類，這些溶劑可混合使用。作為優(yōu)選的溶劑，可以舉出 乙酸乙酯、甲苯及四氫呋喃。
[0293] 溶劑的使用量并沒有特別限定，相對于以式（A6)表示的化合物優(yōu)選為1~50倍 量（v/w)，更優(yōu)選為1~20倍量（v/w)。
[0294][以式⑴表示的化合物的制造方法的優(yōu)選方式（其5)]
[0295] 優(yōu)選通過以下方案來制造以式（1)表示的化合物。若為以下方法，則能夠高效地 制造以式⑴表示的化合物。
[0296] [化學(xué)式 10]
[0297]
[0298] 能夠通過使以式（Id)表示的化合物與以式（A7)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造以 式（E1)表不的化合物。
[0299] 式（A7)中，Re表示鹵化烷基，例如可以舉出三氟甲基、三氯甲基、一氯甲基等。
[0300] 本反應(yīng)中可根據(jù)需要在堿的存在下實(shí)施。通過堿的存在，會(huì)更加高效地進(jìn)行反應(yīng)， 收率得到提高。所使用的堿的種類可以舉出上述方法Ml中所述的堿等。
[0301 ] 并且，本反應(yīng)中可根據(jù)需要使用溶劑。
[0302] 作為所使用的溶劑，只要不對反應(yīng)帶來影響，則并沒有特別限定，例如可以舉出上 述方法Ml中所述的溶劑等。
[0303] 另外，上述中，作為以式（A7)表示的化合物使用了所謂的酸酐，但也可以使用以 式（8) :ITC0X2表示的化合物。另外，X2表示齒原子。
[0304] 能夠通過保護(hù)以式（E1)表示的化合物中的羥基及羧基中的至少一個(gè)來制造以式 (E2)表不的化合物。
[0305] 保護(hù)的方法并沒有特別限制，例如有