使氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯及氯甲酸三氯乙 酯等氯甲酸酯類（ClC00Rd)與以式（E1)表示的化合物進行反應(yīng)的方法。另外，1^表示可被 鹵原子取代的烷基。當(dāng)使上述氯甲酸酯類與以式（E1)表示的化合物進行反應(yīng)時，式（E2) 中的R1表示-C00Rd，R2表示-Rd。
[0306] 另外，當(dāng)使用氯甲酸酯類等時，從更加高效地進行反應(yīng)的觀點考慮，優(yōu)選在上述堿 的存在下實施反應(yīng)。
[0307] 使用氯甲酸酯類等時的反應(yīng)條件并沒有特別限制，從高效地進行反應(yīng)的觀點考 慮，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-10~20°C，更優(yōu)選為-5~10°C，反應(yīng)時間優(yōu)選為30分鐘~4小時， 更優(yōu)選為1~3小時。
[0308] 另外，作為使用上述氯甲酸酯的方法以外的方法，例如可以舉出上述[以式（1)表 示的化合物的制造方法的優(yōu)選方式（其1)]中所述的方法。
[0309] 能夠通過對以式（E2)表示的化合物進行脫保護來制造以式（la)表示的化合物。
[0310] 該反應(yīng)例如按照"有機合成中的保護基（ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis)第4版、16~366頁、2007年、約翰威立國際出版公司（John Wiley&Sons,INC.) "中所記載的方法進行即可。
[0311] 例如，當(dāng)使用上述氯甲酸酯類時，作為優(yōu)選的脫保護的方法，可以舉出在堿的存在 下使以式（E2)表示的化合物與水進行反應(yīng)的方法。作為堿的種類，如上所述。
[0312][以式（4)表示的化合物的制造方法的優(yōu)選方式]
[0313] 以上述式⑷表示的化合物的制造方法并沒有特別限制，可以將公知的方法適當(dāng) 地組合實施。其中，從生產(chǎn)率優(yōu)異的觀點考慮，優(yōu)選通過以下方案來制造以式（4)表示的化 合物。
[0314][化學(xué)式 11]
[0315]
[0316] 能夠通過保護以式（F1)表示的化合物來制造以式（F2)表示的化合物。
[0317] 該反應(yīng)例如按照"W.格林（W.Greene)等、有機合成中的保護基（Protective GroupsinOrganicSynthesis)第4版、第370~424頁、2007年、約翰威立國際出版公司 (JohnWiley&Sons,INC.) "中所記載的方法進行即可。
[0318] 例如，可以舉出在堿的存在下使以式（F1)表示的化合物與氯甲酸烷基酯進行反 應(yīng)的方法等。
[0319] 能夠通過使以式（F2)表示的化合物與亞硫酰氯、亞硫酰溴、磷酰氯或乙二酰氯等 鹵化劑進行反應(yīng)來制造以式（F3)表示的化合物。
[0320] 本反應(yīng)按照上述方法M2進行即可。
[0321] 另外，有如下方法：在得到以式（F3)表示的化合物時，使以式（F2)表示的化合物 與鹵化劑進行反應(yīng)之后冷卻反應(yīng)液，使以式（F3)表示的化合物析出并進行回收。若使用通 過該方法而得到的以式（F3)表示的化合物，則會更加有效地進行與上述以式（1)表示的化 合物或以式（2)表示的化合物的反應(yīng)。另外，析出的以式（F3)表示的化合物還能夠根據(jù)需 要用溶劑清洗來提高純度。
[0322] <第2實施方式>
[0323] 本發(fā)明的制造方法的第2實施方式具備以下工序：工序（B1)，使以式（2)表示的 化合物與以式（4)表示的化合物進行反應(yīng)來制造以式（5-2)表示的化合物；及工序（B2)， 對在工序（B1)中所得到的產(chǎn)物進行脫保護來制造3, 4, 5-三咖啡?？崴帷?br>[0324] 以下，對各工序中所使用的化合物及工序的順序進行詳述。
[0325][工序（B1)]
[0326] 如以下方案所示，工序（B1)是使以式（2)表示的化合物與以式（4)表示的化合物 進行反應(yīng)來制造以式（5-2)表示的化合物的工序。
[0327] 首先，對本工序中所使用的化合物進行詳述。
[0328][化學(xué)式 12]
[0329]
[0330] 式（2)中，R3~R5的定義如上述。
[0331] Y表示七-ORb。Rb不存在或表示氫原子。另外，當(dāng)Rb不存在時，Y表示-0-，一個連 接鍵與以C1表示的碳原子鍵合，另一個連接鍵與后述的M鍵合。
[0332] 另外，七表示與以C1表示的碳原子的鍵合位置。以C1表示的碳原子是指上述方 案中用白色箭頭表示的碳原子。
[0333]M表示硼原子、硅原子、2價金屬離子或3價金屬離子。作為2價金屬離子，例如可 以舉出鈣離子、鎂離子、鋅離子、鐵離子、鈷離子、鉻離子、銅離子及鎳離子等。并且，作為3 價金屬離子，例如可以舉出鐵離子及鋁離子等。
[0334] 其中，從以式（2)表示的化合物的合成適合性優(yōu)異且更加高效地進行反應(yīng)的觀點 考慮，優(yōu)選硼原子、鈣離子、鎂離子及鋅離子，更優(yōu)選硼原子及鋅離子。
[0335] A不存在或表示1價陽離子。
[0336] 作為1價陽離子，例如可以舉出堿金屬離子。其中，從以式（2)表示的化合物的合 成適合性優(yōu)異且容易單離的觀點考慮，優(yōu)選鉀離子及鈉離子。
[0337]m表示2或3的整數(shù)。另外，m對應(yīng)于M的種類而發(fā)生變化。
[0338] 另外，作為第1方式，當(dāng)M為硼原子時，m表示2,A表示1價陽離子。作為第2方 式，當(dāng)M為硅原子時，m表示2,A不存在。作為第3方式，當(dāng)M為2價金屬離子時，m表示2， A不存在。作為第4方式，當(dāng)M為3價金屬離子時，m表示3,A不存在。以下用結(jié)構(gòu)式示出 各個方式。以下，以式（2-1)表示的化合物相當(dāng)于第1方式，以式（2-2)表示的化合物相當(dāng) 于第2方式，以式（2-3)表示的化合物相當(dāng)于第3方式，以式（2-4)表示的化合物相當(dāng)于第 4方式。
[0339][化學(xué)式 13]
[0340]
[0341] 工序（B1)中所使用的以式（4)表示的化合物的定義如上述。
[0342] 另外，工序（B1)按照上述工序（A1)中所述的方法進行即可。
[0343][工序（B2)]
[0344] 如以下方案所示，工序（B2)是對在工序（B1)中所得到的產(chǎn)物（以式（5-2)表示 的化合物）進行脫保護來制造3, 4, 5-三咖啡?？崴岬墓ば?。更具體而言，是使以上述式 (5-2)表示的化合物中所含的保護基（酚羥基保護基等）脫離來得到所希望的3, 4, 5-三咖 啡酰奎尼酸的工序。
[0345] 另外，本工序中，脫保護是指如上所述那樣使保護3, 4, 5-三咖啡?？崴嶂械牧u 基、酚羥基及羧基的基團脫離的情況。因此，使以M表示的部分脫離的情況也包含于脫保 護。
[0346][化學(xué)式 14]
[0347]
[0348] 能夠通過對以式（5-2)表示的化合物進行脫保護來制造以式（6)表示的化合物。
[0349] 該反應(yīng)例如按照"有機合成中的保護基（ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis)第4版、367~430頁、2007年、約翰威立國際出版公司（John Wiley&Sons,INC.) "中所記載的方法進行即可。
[0350] 本反應(yīng)按照上述工序（A2)中所述的方法進行即可。
[0351] 作為工序（B2)的優(yōu)選方式，如以下方案所示，可以舉出由以式（5-2)表示的化合 物制造以式（5-3)表示的化合物，其后，對以式（5-3)表示的化合物進行脫保護來制造以式 (6)表示的化合物的方法。根據(jù)以下方案，能夠更加高效地制造以式（6)表示的化合物。
[0352][化學(xué)式 15]
[0354][化學(xué)式16]
[0355]
:s
[0356] 由以式（5-2)表示的化合物制造以式（5-3)表示的化合物的方法并沒有特別限 制，從高效地得到以式（5-3)表示的化合物的觀點考慮，可以舉出使以式（5-2)表示的化合 物與酸性水溶液或螯合劑水溶液接觸的方法。
[0357] 酸性水溶液中所含的酸的種類并沒有特別限制，例如可以舉出磷酸、鹽酸及硫酸 等。
[0358] 并且，作為螯合劑水溶液中所含的螯合劑，可以舉出EDTA、PDTA等。
[0359] 酸性水溶液及螯合劑水溶液的溫度并沒有特別限制，從更加高效地進行反應(yīng)的觀 點考慮，優(yōu)選為〇°C~40°C，更優(yōu)選為10°C~30°C。
[0360] 以式（5-2)表示的化合物與酸性水溶液、或與螯合劑水溶液的反應(yīng)時間并沒有特 別限制，從產(chǎn)物的收率及生產(chǎn)率的觀點考慮，優(yōu)選為1分鐘~1小時，更優(yōu)選為3分鐘~30 分鐘。
[0361] 能夠通過對以式（5-3)表示的化合物進行脫保護來制造以式（6)表示的化合物。
[0362] 該反應(yīng)例如按照"有機合成中的保護基（ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis)第4版、367~430頁、2007年、約翰威立國際出版公司（John Wiley&Sons,INC.) "中所記載的方法進行即可。
[0363] 本反應(yīng)按照上述工序（A2)中所述的方法進行即可。
[0364] 上述以式⑵表示的化合物的制造方法并沒有特別限制，可以將公知的方法適當(dāng) 地組合實施。其中，從生產(chǎn)率優(yōu)異的觀點考慮，優(yōu)選由以奎尼酸為起始原料的方法來制造以 式⑵表不的化合物。
[0365] 例如，作為制造上述以式（2-1)表示的化合物的方法，可以舉出在堿的存在下，使 奎尼酸與硼酸進行反應(yīng)的方法。此時，作為Z存在陽離子，陽離子的種類依賴于所使用的堿 的種類。
[0366] 并且，作為制造上述以式（2-1)~（2-4)表示的化合物的一般的方法，可以舉出如 下方法：在室溫~50°C下，使等摩爾的奎尼酸與硼酸或其衍生物、四烷氧基硅烷或各種金 屬離子在水或甲醇中進行反應(yīng)，反應(yīng)后，在減壓下蒸餾除去溶劑。
[0367] 另外，在上述的各工序、各方法的反應(yīng)結(jié)束之后，可根據(jù)需要通過上述分離純化處 理進行單離純化。并且，通過各工序、各方法而得到的化合物可以不進行單離而直接使用于 接下來的反應(yīng)中。
[0368] 實施例
[0369] 以下，通過實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不受這些實施例的任何限 定。
[0370] 4-匪1?譜圖中，使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，使用BrukerAV300(Bruker Corporation制）進行測定。
[0371] 在各實施例中，Me表不甲基。
[0372][合成例1 : (1A)的合成]
[0373][化學(xué)式I7]
[0374]
[0375] 在攪拌下，向奎尼酸100g、無水硫酸鈉500g及丙酮2500mL的混合物中滴加硫酸 5mL，并回流加熱5小時。放冷后，滴加5%碳酸氫鈉水溶液200mL，使硫酸中和，并減壓蒸餾 除去溶劑。向殘渣中加入乙酸乙酯1500mL，用5%碳酸氫鈉水溶液，接著用食鹽水進行清洗 之后，用無水硫酸鎂進行干燥，并減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到3, 4-0-異亞丙基-1，5-奎尼 內(nèi)酯l〇4g。
[0376] 在冰冷下且在0~5°C下，向3, 4-0-異亞丙基-1，5-奎尼內(nèi)酯21. 4g、吡啶80mL 及二氯甲烷100mL的混合物中滴加氯甲酸甲酯11. 6mL。在5°C下攪拌1小時之后，在冰冷 下，再加入氯甲酸甲酯11. 6mL，在5°C下攪拌2小時。將反應(yīng)液注入到冷稀鹽酸1L中，并 加入乙酸乙酯300mL，對有機層進行分液。用食鹽水清洗有機層之后，用無水硫酸鎂進行干 燥，并減壓蒸餾除去溶劑。用己烷/異丙醇使殘渣再結(jié)晶，得到1-甲氧羰基-3, 4-0-異亞 丙基-1，5-奎尼內(nèi)酯的白色晶體18. 5g。
[0377] 向所得到的白色晶體5. 44g與甲醇200mL的混合物中加入5滴甲磺酸，在60°C下 加熱攪拌5小時。減壓蒸餾除去溶劑，并加入乙酸乙酯100mL和碳酸氫鈉2. 0g，在室溫下攪 拌30分鐘之后，濾除不溶物，從濾液中減壓蒸餾除去溶劑。從己烷/乙酸乙酯中使殘渣再 結(jié)晶，得到1A的白色晶體4. 5g。將1A的1H-NMR譜圖（溶劑：⑶Cl3)示于圖1。
[0378][合成例2 : (1B)的合成]
[0379][化學(xué)式18]
[0380]
[0381] 將奎尼酸5. 76g、苯基硼酸3. 65g、無水硫酸鈉30g及四氫咲喃100mL的混合物加 熱回流5小時。放冷后，濾除硫酸鈉，從濾液中減壓蒸餾除去溶劑，得到1B的白色固體7. 3g。 將1B的1H-NMR譜圖（溶劑：DMS0-d6)示于圖2。
[0382][合成例3:(1C)的合成]
[0383][化學(xué)式I9]
[0384]
[0385] 在0~3°C下，向合成例2中所合成的1B(13. 9g)、吡啶80mL及二氯甲烷60mL的混 合物中滴加三氟乙酸酐28mL。在5~10°C下攪拌2小時之后，注入到冷稀鹽酸中，并用乙酸 乙酯萃取。用食鹽水進行清洗之后，用無水硫酸鎂進行干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。在殘渣 中加入吡啶40mL及二氯甲烷40mL，在冰冷下且在0~5°C下，滴加氯甲酸三氯乙酯26. 8mL， 進一步在10~15°C下攪拌2小時。將反應(yīng)液注入到冷稀鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。用 食鹽水清洗有機層，并用無水硫酸鎂進行干燥之后，減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜法 (洗脫液：乙酸乙酯/正己烷）純化殘渣，得到1-三氯乙氧羰基-3, 4, 5-0-三（三氟乙酰 基）奎尼酸三氯乙酯21. 3g。
[0386] 將1-三氯乙氧羰基-3,4,5-〇-三（三氟乙?；┛崴崛纫阴ト苡诩状?0〇!^ 中，并加入碳酸氫鉀25g，在0~5°C下攪拌3小時。濾除無機物之后，減壓蒸餾除去溶劑， 并在殘渣中加入水50mL和乙酸乙酯200mL，分離有機層。用無水硫酸鎂進行干燥之后，減壓 蒸餾除去乙酸乙酯，從己烷/乙酸乙酯中使殘渣再結(jié)晶，得到1C的白色晶體9.lg。
[0387][合成例4 : (ID)的合成]
[0388][化學(xué)式 20]
[0389]
[0390] 在室溫下，將奎尼酸3. 84g、硼酸0.62g及1N氫氧化鉀水溶液10mL的混合物攪拌 30分鐘之后，減壓蒸餾除去水。而且，一邊從外部加溫至80°C，一邊利用真空栗減壓維持3 小時，完全去除水，得到奎尼酸的硼酸螯合化合物（1D)4. 2g。將1D的1H-NMR譜圖（溶劑： DMS0-d6)示于圖 3。
[0391][合成例5 : (1E)的合成]
[0392][化學(xué)式21]
[0393]
[0394] 在冰冷下且在0~5°(：下，向3,4-〇-異亞丙基-1，5-奎尼內(nèi)酯32.18、吡啶3〇1^ 及二氯甲烷200mL的混合物中滴加氯甲酸三氯乙酯35. 0g。在5°C下攪拌1小時之后，在室 溫下攪拌2小時。將反應(yīng)液注入到冷稀鹽酸1L中，并加入乙酸乙酯500mL，對有機層進行分 液。用食鹽水清洗有機層之后，用無水硫酸鎂進行干燥，并減壓蒸餾除去溶劑，得到1-三氯 乙氧羰基-3, 4-0-異亞丙基-1，5-奎尼內(nèi)酯的白色固體57.lg。
[0395] 向所得到的白色固體3. 9g與甲醇40mL的混合物中加入5滴甲磺酸，并在50°C下 加熱攪拌5小時。放冷后，減壓蒸餾除去溶劑，并加入乙酸乙酯100mL和碳酸氫鈉2. 0g，在 室溫下攪拌30分鐘之后，濾除不溶物，從濾液中減壓蒸餾除去溶劑。從己烷/乙醇中使殘 渣再結(jié)晶，得到1E的白色晶體2. 9g。將1E的1H-NMR譜圖（溶劑：⑶Cl3)示于圖4。
[0396][合成例6 : (4A)的合成]
[0397][化學(xué)式 22]
[0398]
[0399] 將咖啡酸368溶于5%氫氧化鈉水溶液40〇11^中，在氮氣流下且在0~3°(：下滴加 氯甲酸甲酯69mL。在5~10°C下攪拌1小時之后，濾取白色固體，進行水洗之后，從己烷/ 異丙醇中再結(jié)晶，得到二甲氧羰基咖啡酸52. 2g。
[0400] 向二甲氧羰基咖啡酸2. 96g與甲苯20mL的混合物中加入乙二酰氯2.lmL，并在 60°C下加熱攪拌2小時。放冷后，減壓蒸餾除去溶劑和過剩的乙二酰氯，得到4A的白色固 體 3.lg〇
[0401][合成例7 : (4B)的合成]
[0402][化學(xué)式 23]
[0403]
[0404] 將咖啡酸3.6g溶于10%氫氧化鈉水溶液40mL中，在氮氣流下且在0~5°C下滴 加氯甲酸三氯乙酯12.7g。在5~10°C下攪拌1小時之后，將反應(yīng)液注入到冷稀鹽酸中， 濾取所生成的白色沉淀，并從異丙醇中再結(jié)晶，得到二羰基三氯乙氧基咖啡酸（dicarbo trichloroethoxycaffeicacid)3.8g〇
[0405] 向所得到的二羰基三氯乙氧基咖啡酸中加入甲苯30mL及乙二酰氯2. 5mL，并在 45~50°C下加熱攪拌2小時。放冷后，減壓蒸餾除去溶劑和過剩的乙二酰氯，得到4B的白 色固體3. 9g。
[0406][合成例8 : (4C)的合成]
[0407][化學(xué)式 24]
[0408]
[0409] 在室溫下，向咖啡酸3. 6g、三乙胺5mL及二甲基乙酰胺10mL的混合物中加入碳酸 二苯酯6. 42g，并在45~50°C下加熱攪拌3小時。將反應(yīng)液注入到冷稀鹽酸中，濾取所生 成的白色沉淀，進行水洗之后，從丙酮/乙酸中再結(jié)晶，得到3, 4-羰基二氧基肉桂酸的白色 晶體2. 9g。
[0410] 向所得到的3, 4-羰基二氧基肉桂酸2. 06g與甲苯50mL的混合物中加入乙二酰氯 2.lmL，并在60°C下加熱攪拌3小時。放冷后，減壓蒸餾除去溶劑，得到4C的白色固體2. 2g。
[0411] [合成例9 :化合物⑵的合成]
[0412][化學(xué)式 25]
[0413]
L0414J 冋甘成例1甲所甘成的1-中氧羰-3, 4-U-并業(yè)閃-1，b-舍/B円_iMg與中 醇100mL的