一種(3r,4r)-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-l-二對甲苯甲酰酒石酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化學的技術領域，設及一種醫(yī)藥中間體的制備工藝，具體設及一 種治療類風濕性關節(jié)炎藥物-托法替尼中間體-(3R，4R) - (1-芐基-4-甲基贓晚-3-基） 甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 托法替尼為美國輝瑞制藥（Pfizer)公司研發(fā)的抗類風濕性關節(jié)炎口服JAK抑制 劑；系第一代口服治療類風濕性關節(jié)炎藥物，是該類藥物中第一個上市的品種。FDA于2012 年11月6日批準上市，用于治療反應不足或不耐受的中度至重度活動性類風濕性關節(jié)炎。
[0003]
[0004] 托法替尼是一種激酶（JAK)抑制劑。JAKs是胞內酶的一種，其作用是傳遞來自細 胞膜上細胞因子或生長因子受體的信號，從而調節(jié)細胞的造血和免疫功能。在此信號轉導 通路中，JAKs憐酸化并激活信號轉導和轉錄激活子（STATs),從而參與細胞的增殖、分化、 調亡W及免疫調節(jié)等許多重要的生物學過程。托法替尼通過JAKs調節(jié)此信號轉導通路，阻 止STATs的憐酸化和激活。托法替尼作為JAK3的強效抑制劑，其起效快，生物利用度高，對 MTX治療反應不佳或不耐受的中度至重度活動性RA成人患者的療效確切，安全性也得到證 實。目前，已在很多國家獲得許可上市。 陽〇化]目前（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的 制備已經(jīng)發(fā)展出多種方法，其中，具有代表性的合成路線主要有W下兩條：
[0006]其一是公開在OrganicProcessResearch&Development,2005, 9:51 - 56及 W02008029237:
[0007]
[0010] 第一條路線的缺點是：1)起始物料很貴，經(jīng)過幾步反應下來，導致（3R，4R)-(1-節(jié) 基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的成本很高；2)第二步反應用到 很昂貴的催化劑化/C，并且收率一般；3)在第S步反應中使用大量的棚試劑，后處理麻煩 且會產(chǎn)生大量的工業(yè)廢水；4)第四步用到四氨侶裡，該試劑的使用需要在無水條件進行， 操作要求很嚴苛，操作不當，很容易發(fā)生爆炸。 W11] 第二條路線的缺點是：1)起始物料很貴，經(jīng)過六步反應下來，導致（3R，4R)-(1-節(jié) 基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的成本很高；2)第S步和第五步 反應中使用大量的棚試劑，運些都為生產(chǎn)控制，及環(huán)境控制造成很大困難，潛在風險巨大。

【發(fā)明內容】

[0012] 本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有技術的不足，針對現(xiàn)有工藝的起始原 料貴、收率低、催化劑成本高、反應條件不容易控制和難于工業(yè)生產(chǎn)等缺點，提供一種 (3R，4R) - (1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的全新制備方法， 整條路線新穎，采用疊縮工藝，總收率高，另外，起始物料便宜易得，成本低，可操作性強，易 于工業(yè)化。
[0013] 本發(fā)明為達到上述目的，提供如下技術方案：
[0014] 一種（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的 制備方法，其由W下六步反應步驟制得：
[0015]
[0016] 本發(fā)明的制備方法所制得的最終產(chǎn)物（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲 胺-心二對甲苯甲酯酒石酸鹽（VII)的結構（其中的心0174是：k二對甲苯甲酯酒石酸）：
[0017]
[0018] 所述第一步反應的反應溫度為0~70°C，較佳溫度為10~60°C，最佳溫度為30~ 40°C，反應時間為5~72小時，優(yōu)選反應時間為16~30小時。其中式I化合物N-節(jié) 基-4-幾基-3-贓晚甲酸乙醋與氨（25%的水溶液）的摩爾比為1 : 1~1 : 10,優(yōu)選摩 爾比為1 : 2~1 : 5。所述第一步反應溶劑為乙醇，反應完畢，減壓濃縮掉絕大部分乙醇， 用甲基叔下基酸萃取產(chǎn)品，分出有機相，然后用硫酸鋼干燥有機相；干燥后，濾掉硫酸鋼，得 到式II化合物的甲基叔下基酸溶液。
[0019] 所述第二步反應將第一步反應所得式II化合物的甲基叔下基酸溶液降低溫度， 控制該溶液的溫度為-80~(TC，較佳溫度為-70~-20°C，最佳溫度為-60~-40°C。滴加甲 基格氏試劑的四氨巧喃溶液。其中所述式II化合物與甲基格氏試劑的摩爾比為1 : 0.8~ 1 : 3.0,優(yōu)選摩爾比為1 : 0.9~1 : 2.0,更優(yōu)摩爾比為1 : 1.1~1 : 1.5。滴加完 畢，反應溫度為-70~0°C，較佳溫度為-60~-10°C，最佳溫度為-30~-20°C。反應時間 為2~10小時，優(yōu)選反應時間為4~7小時。反應完畢，緩慢滴加10%的氯化錠溶液終止 反應，分出有機相，然后再用甲基叔下基酸萃取水相中的產(chǎn)物；分出的有機相用純飽和氯化 鋼洗涂一次，分出有機相，然后用硫酸鋼干燥有機相；干燥后，濾掉硫酸鋼，減壓濃縮掉有機 溶劑；向上述濃縮液中加入甲苯，并使用分水裝置，回流反應4~10小時，然后濃縮掉甲苯， 得到式III化合物。
[0020] 所述第=步反應將第二步反應所得III化合物加入甲醇中，加入RaneyNi,其中 III化合物與Ran巧Ni的重量比為100 : 1~5 : 1，重量比優(yōu)選30 : 1~10 : 1。所 述第S步反應先用氮氣置換S次后，沖入氨氣，壓力為4atm，反應溫度為10~80°C，較佳溫 度為20~80°C，最佳溫度為30~70°C，反應時間為2~60小時，優(yōu)選反應時間為10~30 小時。反應完畢，濾掉RaneyNi,濃縮掉大部分甲醇后，加入水，析出式IV化合物，過濾出產(chǎn) 品，于50°C下熱風循環(huán)下烘干，得到IV化合物。
[0021] 所述第四步反應直接將第=步反應所得IV化合物溶于甲醇中，加入次氯酸鋼溶 液，次氯酸鋼溶液濃度為2%~30%，優(yōu)選為5~10%。反應溫度為-10~65°C，反應溫度 優(yōu)選20~55°C，更優(yōu)反應溫度為40~50°C。反應時間為5~24小時，反應時間優(yōu)選7~ 12小時。反應完畢，減壓蒸掉甲醇，回收套用。然后用甲酸乙醋萃取產(chǎn)物=次，合并有機相， 得到式V化合物甲酸乙醋溶液。
[0022] 所述第五步反應將第四步反應所得IV化合物甲酸乙醋溶液加入對甲苯橫酸，其 中所述IV化合物與對甲苯橫酸的摩爾比為1 : 0.01~1 : 10,摩爾比優(yōu)選1 : 0.05~ 1 : 5,更優(yōu)摩爾比為1 : 0. 1~1 : 0.5。反應溫度為0~65°C，較佳溫度為45~60°C， 反應時間為2~40小時，優(yōu)選反應時間為6~24小時。反應完畢，減壓蒸掉甲酸乙醋，加入 四氨巧喃，控制體系溫度在〇°C左右，加入棚氨化鋼，所述IV化合物與棚氨化鋼的摩爾比為 1 : 0. 5~1 : 10,摩爾比優(yōu)選1 : 1~1 : 6,更優(yōu)摩爾比為1 : 2~1 : 4;在10°CW下， 滴加=氣乙酸的四氨巧喃溶液，所述IV化合物與=氣乙酸的摩爾比為1 : 0.5~1 : 10， 摩爾比優(yōu)選1 : 1~1 : 6,更優(yōu)摩爾比為1 : 2~1 : 4;在20°C下反應6個小時后，將反 應也緩慢加入到零度的10%的肥1溶液中，然后分出有機相，水相再用2N的化OH調抑至 9-10,用甲基叔下基酸萃取水相兩次，合并的有機相用用硫酸鋼干燥；干燥后，濾掉硫酸鋼， 將得到式VI化合物甲基叔下基酸的溶液。將上述溶液濃縮至過飽和，室溫下緩慢析晶，再 降溫至一10~5°C，然后過濾，用冰的甲基叔下基酸洗涂，于30~40°C下真空干燥得到淺 黃色固體式VI化合物。
[0023] 所述第六步反應將第五步反應所得式VI化合物溶于甲醇-水（v/v= 1/1)中， 加入L-DTTA，所述式VI化合物與L-DTTA的摩爾比為1 : 0. 2~1 : 2,優(yōu)選的摩爾比為 1 : 0. 4~1 : 1。反應溫度為10~70°C，較佳溫度為20~60°C，最佳溫度為35~50°C， 反應時間為2~60小時，優(yōu)選反應時間為10~30小時。隨著反應的進行，產(chǎn)品不斷析出來， 等析出完全后，讓體系自然降至室溫，然后過濾，用冰的甲醇洗涂，于50~60°C下真空干燥 得到類白色的終產(chǎn)品式Vn化合物（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對 甲苯甲酯酒石酸鹽。 W24] 本發(fā)明提供的（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯 酒石酸鹽的制備方法，具有如下優(yōu)勢：本發(fā)明工藝設計新穎，不需要使用很危險的化學品 (如：四氨侶裡），采用疊縮工藝，總收率高；更重要的是，起始物料便宜易得，成本低；可操 作性強，易于工業(yè)化。
【具體實施方式】
[0025]為了使本發(fā)明的目的、技術方案和有益效果更佳清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實 施例進行詳細描述，但本發(fā)明不限于W下實施例。 陽〇26] 實施例1 陽027] Ikg的式I化合物N-芐基-4-幾基-3-贓晚甲酸乙醋中加入化g的乙醇中，再加 入0. 9kg的25 %的氨水，反應溫度為33°C，反應22小時后，減壓濃縮掉絕大部分的乙醇，加 入7kg的甲基叔下基酸進行萃取，分出的有機相用硫酸鋼干燥3小時后，濾掉硫酸鋼，得式 II化合物的甲基叔下基酸溶液。
[0028] 將上步所得的式II化合物的甲基叔下基酸溶液降溫至-55°C，氮氣保護下，滴加 2. 5L2mol/L的甲基格氏試劑的四氨巧喃溶液，1個小時滴加完畢，控制體系溫度在-27°C 下，反應5個小時后，緩慢滴加3. 5升10 %的氯化錠溶液終止反