應(yīng)，分出有機(jī)相，然后再用 化的甲基叔下基酸萃取水相中的產(chǎn)物；分出的有機(jī)相用純飽和氯化鋼洗涂一次，然后用硫 酸鋼干燥有機(jī)相；干燥后，濾掉硫酸鋼，減壓濃縮掉有機(jī)溶劑；向上述濃縮液中加入化的甲 苯，并使用分水裝置，回流反應(yīng)10小時，然后濃縮掉甲苯，得到0. 8kg的式III化合物。
[0029] 將0. 8kg的式III化合物加入化的甲醇中，加入120g的Ran巧Ni。用氮?dú)庵脫Q S次后，沖入氨氣，壓力為4atm，反應(yīng)溫度控制在40°C，反應(yīng)時間6個小時后。濾掉Raney Ni，濃縮掉大部分甲醇后，加入3kg的水，析出式IV化合物，過濾出產(chǎn)品，于50°C下熱風(fēng)循環(huán) 下烘干，得到0. 75kg的式IV化合物。
[0030] 將0. 75kg的式IV化合物溶于化的甲醇中，加入化的5%次氯酸鋼溶液，控制反 應(yīng)溫度為48°C。反應(yīng)時間8小時后，減壓蒸掉甲醇，回收套用。然后用化甲酸乙醋萃取產(chǎn) 物，萃取=次，合并有機(jī)相，得到式V化合物甲酸乙醋溶液。
[0031] 向上述所得的式V化合物甲酸乙醋溶液中，加入50g的對甲苯橫酸，反應(yīng)溫度為 55°C，反應(yīng)12個小時后，減壓蒸掉甲酸乙醋；加入3.化的四氨巧喃，控制體系溫度在零度左 右，加入270g的棚氨化鋼；在10°C下，滴加1.化g的S氣乙酸的四氨巧喃溶液（質(zhì)量濃度 為50%);在20°C下反應(yīng)7個小時后，將反應(yīng)也緩慢加入到零度的化10%的鹽酸中，然后 分出有機(jī)相，水相再用2N的化OH調(diào)抑至9-10,用2.化的甲基叔下基酸萃取水相中的產(chǎn) 物，合并的有機(jī)相用用硫酸鋼干燥；干燥后，濾掉硫酸鋼，將得到式VI化合物的甲基叔下基 酸的溶液。將上述式VI化合物的甲基叔下基酸的溶液濃縮至過飽和，室溫下緩慢析晶，再 降溫至一10~5°C，然后過濾，用冰的甲基叔下基酸洗涂，于30~40°C下真空干燥得0.化g 淺黃色固體式VI化合物。
[0032] 將0.化g的式VI化合物溶于3.化的甲醇-水（v/v= 1/1)中，加入442g的 L-DTTA。在45°C下，反應(yīng)12小時后，讓體系自然降至室溫，然后過濾，用冰的甲醇洗涂，于 50~60°C下真空干燥得到550g類白色的終產(chǎn)品式Vn化合物（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基 贓晚-3-基）甲胺-心二對甲苯甲酯酒石酸鹽。本實(shí)施例的制備方法的總收率為23. 8%。 陽〇3引實(shí)施例2
[0034] 3kg的式I化合物N-芐基-4-幾基-3-贓晚甲酸乙醋中加入20kg的乙醇中，再加 入3. 9kg的25%的氨水，反應(yīng)溫度為30°C，反應(yīng)30小時后，減壓濃縮掉絕大部分的乙醇，加 入20kg的甲基叔下基酸進(jìn)行萃取，分出的有機(jī)相用硫酸鋼干燥5小時后，濾掉硫酸鋼，得式 II化合物的甲基叔下基酸溶液。
[0035] 將上步所得的式II化合物的甲基叔下基酸溶液降溫至-60°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加 8. 6L2mol/L的甲基格氏試劑的四氨巧喃溶液，1. 5個小時滴加畢，控制體系溫度在-30°C 下，反應(yīng)7個小時后，緩慢滴加10升10%的氯化錠溶液終止反應(yīng)，分出有機(jī)相，然后再用6L 的甲基叔下基酸萃取水相中的產(chǎn)物；分出的有機(jī)相用純飽和氯化鋼洗涂一次，然后用硫酸 鋼干燥有機(jī)相；干燥后，濾掉硫酸鋼，減壓濃縮掉有機(jī)溶劑；向上述濃縮液中加入20L的甲 苯，并使用分水裝置，回流反應(yīng)10小時，然后濃縮掉甲苯，得到2. 42kg的式化合物。
[0036] 將2. 42kg的式HI化合物加入1化的甲醇中，加入240g的Ran巧Ni。用氮?dú)庵脫Q S次后，沖入氨氣，壓力為4atm，反應(yīng)溫度控制在30°C，反應(yīng)時間30個小時后。濾掉Raney Ni,濃縮掉大部分甲醇后，加入IOkg的水，式IV化合物析出，過濾出產(chǎn)品，于50°C下熱風(fēng)循 環(huán)下烘干，得到2. 3kg的式IV化合物。
[0037]將2. 3kg的式IV化合物溶于化的甲醇中，加入化10 %次氯酸鋼溶液，控制反應(yīng)溫 度為50°C。反應(yīng)時間7小時后，減壓蒸掉甲醇，回收套用。然后用化甲酸乙醋萃取產(chǎn)物，萃 取=次，合并有機(jī)相，得到式V化合物的甲酸乙醋溶液。
[003引向上述所得的式V化合物的甲酸乙醋溶液中，加入0. 8kg的對甲苯橫酸，反應(yīng)溫度 為60°C，反應(yīng)6個小時后，減壓蒸掉甲酸乙醋；加入IOL的四氨巧喃，控制體系溫度在零度 左右，加入1. 4kg的棚氨化鋼；在10°C下，滴加8. 4kg的S氣乙酸的四氨巧喃溶液（質(zhì)量濃 度為50%);在20°C下反應(yīng)6個小時后，將反應(yīng)也緩慢加入到零度的20L10%的鹽酸中，然 后分出有機(jī)相，水相再用2N的化OH調(diào)抑至9-10,用化的甲基叔下基酸萃取水相中的產(chǎn)物， 合并的有機(jī)相用用硫酸鋼干燥；干燥后，濾掉硫酸鋼，將得到式VI化合物的甲基叔下基酸 的溶液。將上述式VI化合物的甲基叔下基酸的溶液濃縮至過飽和，室溫下緩慢析晶，再降 溫至一10~5°C，然后過濾，用冰的甲基叔下基酸洗涂，于30~40°C下真空干燥得1. 53kg 淺黃色固體式VI化合物。
[0039]將1. 53kg的式VI化合物溶于IOL的甲醇-水（v/v= 1/1)中，加入1. 08kg的 L-DTTA。在50°C下，反應(yīng)10小時后，讓體系自然降至室溫，然后過濾，用冰的甲醇洗涂，于 50~60°C下真空干燥得到1.53kg類白色的終產(chǎn)品式Vn化合物（3R，4R)-(1-芐基-4-甲 基贓晚-3-基）甲胺-心二對甲苯甲酯酒石酸鹽。本實(shí)施例的制備方法總收率為22.0%。 W40] 實(shí)施例3
[0041] 5kg的式I化合物N-芐基-4-幾基-3-贓晚甲酸乙醋中加入35kg的乙醇中，再加 入2. 6kg的25%的氨水，反應(yīng)溫度為40°C，反應(yīng)16小時后，減壓濃縮掉絕大部分的乙醇，加 入35kg的甲基叔下基酸進(jìn)行萃取，分出的有機(jī)相用硫酸鋼干燥5小時后，濾掉硫酸鋼，得式 II化合物的甲基叔下基酸溶液。
[0042] 將上步所得的式II化合物的甲基叔下基酸溶液降溫至-40°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加 10. 5L2mol/L的甲基格氏試劑的四氨巧喃溶液，2個小時滴加畢，控制體系溫度在-20°c 下，反應(yīng)4個小時后，緩慢滴加17升10 %的氯化錠溶液終止反應(yīng)，分出有機(jī)相，然后再用 1化的甲基叔下基酸萃取水相中的產(chǎn)物；分出的有機(jī)相用純飽和氯化鋼洗涂一次，然后用 硫酸鋼干燥有機(jī)相；干燥后，濾掉硫酸鋼，減壓濃縮掉有機(jī)溶劑；向上述濃縮液中加入35L 的甲苯，并使用分水裝置，回流反應(yīng)12小時，然后濃縮掉甲苯，得到3. 99kg的式化合物。
[0043] 將3. 99kg的式HI化合物加入2化的甲醇中，加入134g的Ran巧Ni。用氮?dú)庵脫Q S次后，沖入氨氣，壓力為4atm，反應(yīng)溫度控制在70°C，反應(yīng)時間10個小時后。濾掉Raney Ni,濃縮掉大部分甲醇后，加入18kg的水，析出式化合物，過濾出產(chǎn)品，于50°C下熱風(fēng)循環(huán) 下烘干，得到3. 7kg的式IV化合物。
[0044] 將3. 7kg的式IV化合物溶于1化的甲醇中，加入1化的5%次氯酸鋼溶液，控制反 應(yīng)溫度為40°C。反應(yīng)時間12小時后，減壓蒸掉甲醇，回收套用。然后用IlL甲酸乙醋萃取 產(chǎn)物，萃取=次，合并有機(jī)相，得到式V化合物的甲酸乙醋溶液。
[0045] 向上述所得的式V化合物的甲酸乙醋溶液中，加入257g的對甲苯橫酸，反應(yīng)溫度 為45°C，反應(yīng)24個小時后，減壓蒸掉甲酸乙醋；加入17L的四氨巧喃，控制體系溫度在零 度左右，加入1. 2kg的棚氨化鋼；在10°C下，滴加7.Okg的S氣乙酸的四氨巧喃溶液（質(zhì)量 濃度為50% );在20°C下反應(yīng)10個小時后，將反應(yīng)也緩慢加入到零度的26L10%的鹽酸 中，然后分出有機(jī)相，水相再用2N的化OH調(diào)抑至9-10,用1化的甲基叔下基酸萃取水相 中的產(chǎn)物，合并的有機(jī)相用用硫酸鋼干燥；干燥后，濾掉硫酸鋼，將得到式VI化合物的甲基 叔下基酸的溶液。將上述式VI化合物的甲基叔下基酸的溶液濃縮至過飽和，室溫下緩慢析 晶，再降溫至一10~5°C，然后過濾，用冰的甲基叔下基酸洗涂，于30~40°C下真空干燥得 2. 45kg淺黃色固體式VI化合物。
[0046] 將2. 45kg的式VI化合物溶于16L的甲醇-水（v/v= 1/1)中，加入4. 34kg的 L-DTTA。在35°C下，反應(yīng)30小時后，讓體系自然降至室溫，然后過濾，用冰的甲醇洗涂，于 50~60°C下真空干燥得到2. 71kg類白色的終產(chǎn)品式Vn化合物（3R，4時-(1-芐基-4-甲 基贓晚-3-基）甲胺-心二對甲苯甲酯酒石酸鹽。本實(shí)施例的制備方法總收率為23. 4%。
[0047] 實(shí)施例4 W48] 6kg的式I化合物N-芐基-4-幾基-3-贓晚甲酸乙醋中加入42kg的乙醇中，再加 入5. 5kg的25 %的氨水，反應(yīng)溫度為35°C，反應(yīng)25小時后，減壓濃縮掉絕大部分的乙醇，加 入42kg的甲基叔下基酸進(jìn)行萃取，分出的有機(jī)相用硫酸鋼干燥6小時后，濾掉硫酸鋼，得式 II化合物的甲基叔下基酸溶液。
[0049] 將上步所得的式II化合物的甲基叔下基酸溶液降溫至-50°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加 14. 9L2mol/L的甲基格氏試劑的四氨巧喃溶液，2. 5個小時滴加畢，控制體系溫度在-25°C 下，反應(yīng)6個小時后，緩慢滴加20升10 %的氯化錠溶液終止反應(yīng)，分出有機(jī)相，然后再用 1化的甲基叔下基酸萃取水相中的產(chǎn)物；分出的有機(jī)相用純飽和氯化鋼洗涂一次，然后用 硫酸鋼干燥有機(jī)相；干燥后，濾掉硫酸鋼，減壓濃縮掉有機(jī)溶劑；向上述濃縮液中加入40L 的甲苯，并使用分水裝置，回流反應(yīng)12小時，然后濃縮掉甲苯，得到4. 8kg的式HI化合物。 陽化0] 將4. 8kg的式III化合物加入30L的甲醇中，加入900g的Ran巧Ni。用氮?dú)?