置換 S次后，沖入氨氣，壓力為4atm，反應(yīng)溫度控制在50°C，反應(yīng)時間8個小時后。濾掉Raney Ni,濃縮掉大部分甲醇后，加入22kg的水，式IV化合物析出，過濾出產(chǎn)品，于50°C下熱風循 環(huán)下烘干，得到4. 5kg的式IV化合物。
[0051] 將4. 5kg的式IV化合物溶于1化的甲醇中，加入1化的5%次氯酸鋼溶液，控制反 應(yīng)溫度為45°C。反應(yīng)時間10小時后，減壓蒸掉甲醇，回收套用。然后用1化甲酸乙醋萃取 產(chǎn)物，萃取=次，合并有機相，得式V化合物的甲酸乙醋溶液。
[0052] 向上述所得的式V化合物的甲酸乙醋溶液中，加入330g的對甲苯橫酸，反應(yīng)溫度 為50°C，反應(yīng)18個小時后，減壓蒸掉甲酸乙醋；加入2IL的四氨巧喃，控制體系溫度在零度 左右，加入1. 6kg的棚氨化鋼；在10°C下，滴加9. 4kg的S氣乙酸的四氨巧喃溶液（質(zhì)量濃 度為50% );在20°C下反應(yīng)10個小時后，將反應(yīng)也緩慢加入到零度的32L10%的鹽酸中， 然后分出有機相，水相再用2N的化OH調(diào)抑至9-10,用18L的甲基叔下基酸萃取水相中的 產(chǎn)物，合并的有機相用用硫酸鋼干燥；干燥后，濾掉硫酸鋼，將得到式化合物的甲基叔下基 酸的溶液。將上述溶液濃縮至過飽和，室溫下緩慢析晶，再降溫至一10~5°C，然后過濾，用 冰的甲基叔下基酸洗涂，于30~40°C下真空干燥得2. 96kg淺黃色固體式VI化合物。 陽05引將2. 96kg的式VI化合物溶于19L的甲醇-水（v/v= 1/1)中，加入3. 14kg的L-DTTA。在40°C下，反應(yīng)18小時后，讓體系自然降至室溫，然后過濾，用冰的甲醇洗涂，于 50~60°C下真空干燥得到3. 24kg類白色的終產(chǎn)品式Vn化合物（3R，4R)-(1-芐基-4-甲 基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽。本實施例的制備方法總收率為23. 3%。[0054] 另外，和已報道的兩條合成路線收率比較，對比結(jié)果如下：
[0056] 采用本發(fā)明的路線去合成（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對 甲苯甲酯酒石酸鹽的收率高于Org.Process.Res&Dev2005, 9:51 - 56及W02008029237中 報道的收率；同時，與Org.Process.Res&Dev, 2014, 18:1714 - 1720中報道的收率相比，也 很接近。
[0057] W上優(yōu)選實施例僅用W說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過上述優(yōu)選實施 例已經(jīng)對本發(fā)明進行了詳細的描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，可W在形式上和細節(jié)上 對其作出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺二對甲苯甲酯酒石酸鹽的制 備方法，由W下反應(yīng)步驟制得：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一步反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫 度為0~70°C，反應(yīng)時間為5~72小時，式I化合物N-芐基-4-幾基-3-贓晚甲酸乙醋與 氨水的摩爾比為1 : 1~1 : 10 ; 所述第二步反應(yīng)中式II化合物的甲基叔下基酸溶液溫度為-80~0°C，滴加的甲基格 氏試劑為四氨巧喃溶液，式II化合物與四氨巧喃溶液的摩爾比為1 : 0.8~1 : 3.0,反應(yīng) 溫度為-70~0°C，反應(yīng)時間為2~10小時； 所述第Ξ步反應(yīng)中式III化合物與Ran巧Ni的重量比為100 : 1~5 : 1，反應(yīng)溫度為 10~80°C，反應(yīng)時間為2~60小時； 所述第四步反應(yīng)中式IV化合物溶于甲醇中，加入的次氯酸鋼溶液濃度為2%~30%， 反應(yīng)溫度為-10~65°C，反應(yīng)時間為5~24小時； 所述第五步反應(yīng)中式V化合物與對甲苯橫酸的摩爾比為1 : 0.01~1 : 10,反應(yīng)溫度 為0~65°C，反應(yīng)時間為2~40小時； 所述第六步反應(yīng)中將式VI化合物溶于甲醇-水（v/v= 1/1)中，式VI化合物與L-DTTA的摩爾比為1 : 0.2~1 : 2,反應(yīng)溫度為10~70°C，反應(yīng)時間為2~60小時。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一步反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫 度為10~60°C，反應(yīng)時間為16~30小時，式I化合物N-芐基-4-幾基-3-贓晚甲酸乙醋 與氨水的摩爾比為1 : 2~1 : 5; 所述第二步反應(yīng)中式II化合物的甲基叔下基酸溶液溫度為-70~-20°C，滴加的甲基 格氏試劑為四氨巧喃溶液，式II化合物與四氨巧喃溶液的摩爾比為1 : 0.9~1 : 2.0,反 應(yīng)溫度為-60~-10°C，反應(yīng)時間為4~7小時； 所述第Ξ步反應(yīng)中式III化合物與RaneyNi的重量比為30 : 1~10 : 1，反應(yīng)溫度為 20~80°C，反應(yīng)時間為10~30小時； 所述第四步反應(yīng)中式IV化合物溶于甲醇中，加入的次氯酸鋼溶液濃度為5%~10%， 反應(yīng)溫度為20~55°C，反應(yīng)時間為7~12小時； 所述第五步反應(yīng)中式V化合物與對甲苯橫酸的摩爾比為1 : 0.05~1 : 5,反應(yīng)溫度 為45~60°C，反應(yīng)時間為6~24小時； 所述第六步反應(yīng)中將式VI化合物溶于甲醇-水（v/v= 1/1)中，式VI化合物與L-DTTA的摩爾比為1 : 0.4~1 : 1，反應(yīng)溫度為20~60°C，反應(yīng)時間為10~30小時。4. 根據(jù)權(quán)利要3所述的制備方法，其特征在于：所述第一步反應(yīng)溫度為30~40°C; 所述第二步反應(yīng)中式II化合物的甲基叔下基酸溶液溫度為-60~-40°C，式II化合物 與四氨巧喃溶液的摩爾比為1 : 1. 1~1 : 1. 5,反應(yīng)溫度為-30~-20°C; 所述第Ξ步反應(yīng)溫度為30~70°C; 所述第四步反應(yīng)溫度為40~50°C; 所述第五步反應(yīng)中式V化合物與對甲苯橫酸的摩爾比為1 : 0.1~1 : 0.5; 所述第六步反應(yīng)溫度為35~50°C。5. 根據(jù)權(quán)利要3所述的制備方法，其特征在于：所述第一步反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度 為33°C，反應(yīng)時間為22小時； 所述第二步反應(yīng)中式II化合物的甲基叔下基酸溶液溫度為-55°C，反應(yīng)溫度為-27°C， 反應(yīng)時間為5小時； 所述第Ξ步反應(yīng)溫度為40°C，反應(yīng)時間為6小時； 所述第四步反應(yīng)中式IV化合物溶于甲醇中，加入的次氯酸鋼溶液濃度為5%，反應(yīng)溫 度為48°C，反應(yīng)時間為8小時； 所述第五步反應(yīng)溫度為55°C，反應(yīng)時間為12小時； 所述第六步反應(yīng)溫度為45°C，反應(yīng)時間為12小時。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述第一步反應(yīng)完畢后減壓濃縮掉 乙醇，用甲基叔下基酸萃取產(chǎn)品，分出有機相，然后用硫酸鋼干燥，濾掉硫酸鋼，得到式II 化合物的甲基叔下基酸溶液； 所述第二步反應(yīng)完畢后，緩慢滴加10%的氯化錠溶液終止反應(yīng)，分出有機相，用甲基叔 下基酸萃取水相中的產(chǎn)物；分出的有機相用純飽和氯化鋼洗涂，分出有機相，用硫酸鋼干燥 有機相，濾掉硫酸鋼，減壓濃縮掉有機溶劑，加入甲苯，回流反應(yīng)4~10小時，然后濃縮掉甲 苯，得到式III化合物； 所述第Ξ步反應(yīng)中，用氮氣置換Ξ次后，沖入氨氣，壓力為4atm，反應(yīng)完畢，濾掉Raney Ni，濃縮掉大部分甲醇后，加入水，式IV化合物析出，過濾出產(chǎn)品，于50度下熱風循環(huán)下烘 干，得到式IV化合物； 所述第四步反應(yīng)完畢，減壓蒸掉甲醇，然后用甲酸乙醋萃取產(chǎn)物Ξ次，合并有機相，得 到式V化合物的甲酸乙醋溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述第五步反應(yīng)完畢，減壓蒸掉甲酸 乙醋，加入四氨巧喃，控制體系溫度在〇°C左右，加入棚氨化鋼，式V化合物與棚氨化鋼的摩 爾比為1 : 0. 5~1 : 10,在10°C下，滴加Ξ氣乙酸的四氨巧喃溶液，式V化合物與Ξ氣 乙酸的摩爾比為1 : 0.5~1 : 10,在20度下反應(yīng)6個小時后，將反應(yīng)液加入到0°C度的 10%的肥1溶液中，然后分出有機相，水相再用2N的化OH調(diào)抑至9-10,用甲基叔下基酸萃 取水相兩次，合并的有機相用硫酸鋼干燥；干燥后，濾掉硫酸鋼，將得到式VI化合物的甲基 叔下基酸的溶液濃縮至過飽和，室溫下緩慢析晶，再降溫至一10~5°C，然后過濾，用冰的 甲基叔下基酸洗涂，于30~40°C下真空干燥得到淺黃色固體式VI化合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述式V化合物與棚氨化鋼的摩爾 比為1 : 1~1 : 6,式V化合物與Ξ氣乙酸的摩爾比為1 : 1~1 : 6。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述式V化合物與棚氨化鋼的摩爾 比為1 : 2~1 : 4,式V化合物與Ξ氣乙酸的摩爾比為1 : 2~1 : 4。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述第六步反應(yīng)完畢后將至室 溫，過濾，用冰的甲醇洗涂，于50~60°C下真空干燥得到類白色的終產(chǎn)品式VII化合物 (3R，4R) -(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種(3R,4R)-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二對甲苯甲酰酒石酸鹽的制備方法，由以下反應(yīng)步驟制得：本發(fā)明提供的(3R,4R)-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二對甲苯甲酰酒石酸鹽的制備方法，具有如下優(yōu)勢：本發(fā)明工藝設(shè)計新穎，不需要使用很危險的化學品(如：四氫鋁鋰)，采用疊縮工藝，總收率高；更重要的是，起始物料便宜易得，成本低；可操作性強，易于工業(yè)化。
【IPC分類】C07D211/56
【公開號】CN105237463
【申請?zhí)枴緾N201510648532
【發(fā)明人】劉衛(wèi)國
【申請人】劉衛(wèi)國
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年10月9日