一種以鄰甲基苯甲酸為原料的鹽酸多塞平的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鹽酸多塞平的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種以鄰鹵甲基苯甲酸為原料合成 鹽酸多塞平的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸多塞平，化學(xué)名稱為N，N-二甲基-3-二苯并（b，e)_噁庚英-11 (6H)亞 基-1-丙胺酸鹽的順反異構(gòu)體的混合物。其CAS號(hào)為1229-29-4,結(jié)構(gòu)式為
[0003]
[0004] 鹽酸多塞平是用于治療抑郁癥及焦慮性神經(jīng)癥的藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng) 系統(tǒng)對5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高 而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。鹽酸多塞平口服吸收好，生物利用度為 13-45%，半衰期（丨1/2)為8-12小時(shí)，表觀分布容積以(1)9-33171^。主要在肝臟代謝，活性 代謝產(chǎn)物為去甲基化物。代謝物自腎臟排泄，老年病人對本品的代謝和排泄能力下降
[0005] 中國專利CN102924486A公開了 一種鹽酸多塞平的制備方法。該方法包括C-N偶聯(lián) 反應(yīng)，即使用Ni(0Α〇)2/ΡΡ1^φ系將胺基化合物接到。雖然該步驟的反應(yīng)的催化劑Ni(OAc) 2 較為廉價(jià)易得，但是該步反應(yīng)的收率較低，且產(chǎn)品的純度較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種以鄰甲基苯甲酸為原料合成鹽酸多塞平的方法，經(jīng)該 方法得到的提純產(chǎn)品的純度較高和收率。
[0007] -種以鄰甲基苯甲酸為原料合成鹽酸多塞平的方法，包括以下步驟：
[0008] (1)將鄰甲基苯甲酸與N-鹵代丁二酰亞胺在光照條件下于乙腈溶劑中進(jìn)行發(fā)生 芐基鹵代反應(yīng)，得到鄰鹵甲基苯甲酸（化合物J)，反應(yīng)式如下，
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[0010] (2)將化合物J以硅藻土負(fù)載氟化銫為催化劑于乙腈溶劑中進(jìn)行分子內(nèi)取代反 應(yīng)，得到苯酞（化合物H)，反應(yīng)式如下，
[0011]
[0012] (3)將化合物J與苯酚在甲醇鈉的醇溶劑中進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物I，反應(yīng)式 如下，
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[0014] (4)將所述化合物I在無水氯化鋁的催化下在DMS0溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到 6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮（化合物A)，反應(yīng)式如下，
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[0016] (5)將6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮（化合物A)與3-氯丙烷基叔丁基 醚（化合物B)在加入鎂粉且以THF和/或無水乙醚為溶劑的條件下進(jìn)行親核加成反應(yīng)，得 到羥基類化合物（化合物C)，反應(yīng)式如下，
[0017]
[0018] (6)向所述羥基類化合物在強(qiáng)堿的醇溶劑中加熱進(jìn)行消除反應(yīng)，得到烯烴類化合 物（化合物D)，反應(yīng)式如下，
[0019]
[0020] (7)將所述烯烴類化合物在氫鹵酸下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到鹵代物（化合物E)， 反應(yīng)式如下，
[0022] 其中，化合物E中X為一C1、一Br或一I;
[0023] (8)將所述鹵代物同二甲胺在加入有機(jī)鋰化合物于醚的溶劑中下進(jìn)行親核取代反 應(yīng)，得到多塞平（化合物F)，反應(yīng)式如下，
[0024]
[0025] (9)將所述多塞平同鹽酸進(jìn)行中和反應(yīng)，得到柳氮磺吡啶（化合物G)，反應(yīng)式如 下，
[0027] 前述，步驟（1)所說的芐基鹵代反應(yīng)，其N-鹵代丁二酰亞胺的用量為稍微過量。 例如1:1.02~1.05。為了抑制苯環(huán)上的取代，反應(yīng)的溫度以較低為宜，例如優(yōu)選為10~ 20°C，反應(yīng)的時(shí)間無特別限定。至于乙腈溶劑的用量，其可以根據(jù)產(chǎn)物提純等實(shí)際需要做常 規(guī)的選擇，其對用量的多少對反應(yīng)收率無影響。光照的具體條件無限定，例如可采用可見 光。
[0028] 前述，步驟（2)所說的分子內(nèi)取代反應(yīng)為羧基與芐基位鹵原子發(fā)生親核取代生成 內(nèi)酯化合物。該反應(yīng)中所采用的硅藻土負(fù)載氟化銫可采用本領(lǐng)域用到的硅藻土負(fù)載氟化 銫，例如可參照碩士論文"環(huán)氧化物與胺的催化加成反應(yīng)研究"所記載的方法來獲得該催化 劑。硅藻土負(fù)載氟化銫能夠提供出氟負(fù)離子，其具有較強(qiáng)的親核性，且無其它親核產(chǎn)物的副 產(chǎn)物。較好地，娃藻土負(fù)載氟化銫的用量為〇. 05~0. 15,以化合物J的質(zhì)量為1計(jì)。乙腈 的用量為2. 5~8,以化合物J的質(zhì)量為1計(jì)。該反應(yīng)的溫度為優(yōu)選30~50°C，反應(yīng)的時(shí) 間優(yōu)選為12~20h。
[0029] 前述，步驟（3)中，由于苯酚的酚羥基還可與苯酞進(jìn)行酯交換反應(yīng)而開環(huán)，為了 彌補(bǔ)苯酚因該反應(yīng)所導(dǎo)致的消耗，苯酚較佳地為過量，例如兩者的比例可以為1:1. 05~ 1. 15。于本發(fā)明中不對取代反應(yīng)的溫度和時(shí)間做限定，例如溫度可為50~60°C，于此溫度 下取代反應(yīng)的時(shí)間可以為3~6h。甲醇鈉的醇溶劑用量較好地為3~10,以鄰鹵甲基苯甲 酸甲酯與苯酚的總質(zhì)量為1計(jì)。甲醇鈉的醇溶劑的具體組成在此不做限定，其組成對反應(yīng) 的收率等無明顯影響。
[0030] 前述，步驟（4)中，該環(huán)化反應(yīng)為苯甲酸基與異苯環(huán)發(fā)生苯環(huán)上的親電取代。較好 地，環(huán)化反應(yīng)的溫度為95~105°C，環(huán)化反應(yīng)的時(shí)間為6~12h。較佳地，無水氯化鋁的用 量為10~40%，以化合物I的質(zhì)量為100%計(jì)。DMSO的用量為3~8。
[0031] 步驟（5)的親核加成反應(yīng)，首先3-氯丙烷基叔丁基醚在THF和/或無水乙醚為溶
劑中同鎂粉發(fā)生反應(yīng)生成Grignard試劑， 試劑中的3-丙烷基叔丁基醚的碳負(fù)離子與采用SN2機(jī)理對6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚 英-11-酮上的羰基進(jìn)行進(jìn)攻以發(fā)生加成。
[0032] 本發(fā)明不對上述6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、3-氯丙烷基叔丁基醚的 物質(zhì)量作出特別限定。為了提高6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的轉(zhuǎn)化率，可使得 3_氯丙烷基叔丁基醚稍微過量，兩者的物質(zhì)量可以1:1. 1~1.5。親核加成反應(yīng)的溫度以 35~40°C為宜。于此反應(yīng)溫度的前提下，反應(yīng)時(shí)間較佳地為2~5h。
[0033] 于前述生成Grignard試劑的反應(yīng)中，以化合物A質(zhì)量為1計(jì)算，鎂粉的加入量可 以為2~2. 4,溶劑的加入量可以為5~7。溶劑的組成形式不做特別的限定，可以單獨(dú)使 用THF，單獨(dú)使用無水乙醚，以及任何配比地混合使用THF和無水乙醚。
[0034] 于步驟(6)中，前述的消除反應(yīng)為E2機(jī)理，即羥基類化合物羥基的鄰位碳上的氫 的離去和羥基的離去是同步進(jìn)行。至于該消除反應(yīng)的溫度以65~80°C為宜，消除反應(yīng)的 時(shí)間為2~4h。以反應(yīng)底物羥基類化合物的質(zhì)量為1計(jì)算，強(qiáng)堿的醇溶劑的用量較佳地為 1.5~5。強(qiáng)堿的醇溶劑的質(zhì)量濃度可以為10~70%。這里，質(zhì)量濃度在以強(qiáng)堿為溶質(zhì)的 前提下來計(jì)算。強(qiáng)堿可采用本領(lǐng)域常用的，例如氫氧化鉀、氫氧化鈉，還可以為甲醇鈉，乙醇 納等。
[0035] 于步驟（7)中，親核取代反應(yīng)即為醚鍵的斷裂。該反應(yīng)的機(jī)理為SN1，第一步醚鍵 的0原子在氫離子的作用下形成烊鹽；第二步，烊鹽解離出叔丁碳正離子，生成羥基；第三 步，該羥基化合物與X負(fù)離子結(jié)合，形成鹵代物。親核取代反應(yīng)的溫度可以為50~60°C，反 應(yīng)的時(shí)間可以為1. 5~4h。氫鹵酸的用量為1~2,以化合物D的物質(zhì)量為1。氫鹵酸的百 分質(zhì)量濃度為5~30%。為保證親核的反應(yīng)活性，氫鹵酸優(yōu)選為氫碘酸。
[0036] 于步驟（8)中，有機(jī)鋰化合物與二甲胺形成銨鋰鹽
，接著該銨鋰鹽與 鹵代物進(jìn)行烷基化反應(yīng)。采用有機(jī)鋰化合物提高了胺中氮原子的親核性，進(jìn)行烷基化反應(yīng) 可以提高三級胺的收率。
[0037] 有機(jī)鋰化合物即R-Li。這里的R為烷氧基，例如直鏈或支鏈烷烴，較佳地為(；~ C4直鏈烷烴基，使用較為廣泛的正丁基鋰；R可以為芳基，例如苯基。為了保證有機(jī)鋰化合 物不喪失反應(yīng)活性，可現(xiàn)制先用。有機(jī)鋰化合物的制備方法可采用本領(lǐng)域熟知的方法，比如 正丁基鋰可從氯丁烷與金屬鋰在戊烷或其他