00°C。待反應 的時間為8h。采用公知的分離手段分離出6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮。
[0087] 在20L的反應容器中置入6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、1. 2倍摩爾數(shù) 于6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2. 2倍質量于6, 11-二 氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的鎂粉、取全部THF的五分之二（5~7倍質量于6, 11-二 氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的THF)，并加熱到38°C使之反應。待反應啟動后，滴加剩余 的3/5的THF。待滴加完畢向體系中通入氫氣，回流。當總共反應為2h后，停止反應。再將 體系冷卻后倒入飽和氯化銨溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用無水硫酸鈉干燥5h，得到的粗 產品用乙腈重結晶，得到羥基類化合物。
[0088] 在20L的反應容器中置入上述羥基類化合物、2倍于羥基類化合物質量的氫氧化 鈉的乙醇溶液（質量濃度40wt% )，加熱至70°C，消除反應2h后停止反應，冷卻，蒸掉多于 的溶劑，將所得到的粗產品用乙腈結晶，得到烯烴類化合物。
[0089] 在20L的反應容器中置入上述烯烴類化合物、1. 5倍質量于烯烴類化合物的加的 氫碘酸的水溶液入（質量濃度為15wt% )，加熱至50°C，使之親核取代反應。待反應的時間 為4h后，停止反應，冷卻，蒸掉多于的溶劑，將所得到的粗產品用乙腈結晶，得到鹵代物。
[0090] 在20L的反應容器中置入上述鹵代物、0. 4倍質量于鹵代物的正丁基鋰、2~8倍 質量于鹵代物的乙醚，加熱至45°C，使之親核取代反應。待反應的時間為3h后，停止反應， 反應完畢加乙酸乙酯萃取三次，用無水硫酸鈉干燥5h，得到的粗產品用乙腈重結晶即得到 多塞平。
[0091] 在20L的耐壓反應容器中置入上述多塞平、1. 12倍物質量于多塞平的鹽酸（質量 濃度為37. 6wt% )，控制壓力于3~4MPa，加熱至140°C，使之中和反應。待反應的時間為 20h后，應完畢冷卻至室溫經過濾、干燥得到鹽酸多塞平。本例中總收率為43. 9%，經HPLC 測得其純度為99. 9%。
[0092] 由于本發(fā)明中所涉及的各工藝參數(shù)的數(shù)值范圍在上述實施例中不可能全部體現(xiàn)， 但本領域的技術人員完全可以想象到只要落入上述該數(shù)值范圍內的任何數(shù)值均可實施本 發(fā)明，當然也包括若干項數(shù)值范圍內具體值的任意組合。此處，出于篇幅的考慮，省略了給 出某一項或多項數(shù)值范圍內具體值的實施例，此不應當視為本發(fā)明的技術方案的公開不充 分。
[0093] 申請人聲明，本發(fā)明通過上述實施例來說明本發(fā)明的詳細工藝設備和工藝流程， 但本發(fā)明并不局限于上述詳細工藝設備和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細 工藝設備和工藝流程才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明了，對本發(fā)明的任何改進， 對本發(fā)明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的 保護范圍和公開范圍之內。
【主權項】
1. 一種以鄰甲基苯甲酸為原料合成鹽酸多塞平的合成方法，其特征在于，包括以下步 驟： (1) 將鄰甲基苯甲酸與N-鹵代丁二酰亞胺在光照條件下于乙腈溶劑中進行發(fā)生芐基 鹵代反應，得到鄰鹵甲基苯甲酸（化合物J)，反應式如下，(2) 將化合物J以硅藻土負載氟化銫為催化劑于乙腈溶劑中進行分子內取代反應，得 到苯酞（化合物H)，反應式如下，(3) 將化合物J與苯酚在甲醇鈉的醇溶劑中進行取代反應，得到化合物I，反應式如下，(4) 將所述化合物I在無水氯化鋁的催化下在DMSO溶劑中進行環(huán)化反應，得到 6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮（化合物A)，反應式如下，(5) 將6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮（化合物A)與3-氯丙烷基叔丁基醚 (化合物B)在加入鎂粉且以THF和/或無水乙醚為溶劑的條件下進行親核加成反應，得到 羥基類化合物（化合物C)，反應式如下，(6) 向所述羥基類化合物在強堿的醇溶劑中加熱進行消除反應，得到烯烴類化合物 (化合物D)，反應式如下，(7) 將所述烯烴類化合物在氫鹵酸下進行親核取代反應，得到鹵代物（化合物E)，反應 式如下，其中，化合物E中X為一C1、一Br或一I; (8) 將所述鹵代物同二甲胺在加入有機鋰化合物于醚的溶劑中下進行親核取代反應， 得到多塞平（化合物F)，反應式如下，(9)將所述多塞平同鹽酸進行中和反應，得到柳氮磺吡啶（化合物G)，反應式如下，2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟⑵中： 所述娃藻土負載氟化銫的用量為0. 05~0. 15,以化合物J的質量為1計； 優(yōu)選地，所述乙腈的用量為2. 5~8,以化合物J的質量為1計； 優(yōu)選地，所述分子內脫水反應的溫度為30~50°C，反應的時間為12~20h。3. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟⑶中： 苯酞與苯酚的物質量之比為1:1. 05~1. 15 ; 優(yōu)選地，所述取代反應的溫度為50~60°C，所述取代反應的時間為3~6h ; 優(yōu)選地，所述甲醇鈉的醇溶劑用量為3~10,以苯酞與苯酚的總質量為1計。4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟⑷中： 所述無水氯化鋁的用量為10~40%，以化合物I的質量為100%計； 優(yōu)選地，所述DMSO的用量為3~8,以化合物I的質量為1計； 優(yōu)選地，所述環(huán)化反應的溫度為95~105°C，所述環(huán)化反應的時間為6~12h。5. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（5)中： 所述化合物A與化合物B的物質量之比為1:1. 1~1. 5 ; 優(yōu)選地，所述親核加成反應的溫度為35~40°C，反應時間為2~5h ; 優(yōu)選地，所述鎂粉的加入量為2~2. 4,以化合物A質量為1計算； 優(yōu)選地，所述溶劑的加入量為5~7,以化合物A質量為1計算。6. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（6)中： 所述消除反應的溫度為65~80°C ; 優(yōu)選地，所述強堿的醇溶劑的質量濃度為10~70% ; 優(yōu)選地，所述強堿的醇溶劑的用量為1. 5~5,以化合物C的質量為1計算。7. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（7)中： 所述親核取代反應的溫度為50~60°C，反應的時間為1. 5~4h ; 優(yōu)選地，所述氫鹵酸的用量為1~2,以化合物D的物質量為1 ; 優(yōu)選地，所述氫鹵酸的質量濃度為5~30%。8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟⑶中： 所述有機鋰化合物為Q~C 4直鏈烷烴基鋰； 優(yōu)選地，所述有機鋰化合物的用量為0. 1~0. 8,以化合物E的質量為1計算； 優(yōu)選地，所述醚選自乙醚、甲基乙基醚、丙醚中的任意一種或兩種以上； 優(yōu)選地，所述醚的用量為2~8,以化合物E的質量為1計算； 優(yōu)選地，所述親核取代反應的溫度為40~50°C，反應時間為2~5h。9. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（9)中： 所述中和反應的溫度為130~150°C，所述反應的時間為16~20h ; 優(yōu)選地，所述鹽酸的質量濃度為30~38% ; 優(yōu)選地，所述鹽酸的用量為1. 05~1. 2,以化合物F的物質量為1計算。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以鄰甲基苯甲酸為原料合成鹽酸多塞平的方法。該方法包括以來源廣泛的鄰甲基苯甲酸為起始原料，依次通過芐基位鹵代、分子內取代、環(huán)化、親核加成、消除反應、親核取代、親核取代、中和反應，得到柳氮磺吡啶。得到于第8步的親核取代反應步驟中，采用有機鋰化合物于醚的溶劑中，這樣使得機鋰化合物與二甲胺形成銨鋰鹽，接著該銨鋰鹽與鹵代物進行烷基化反應，提高三級胺的收率，由此保證了最終鹽酸多塞平的收率和純度。
【IPC分類】C07D313/12
【公開號】CN105330638
【申請?zhí)枴緾N201510835636
【發(fā)明人】蘇子軒, 屈孝銘, 肖祖華
【申請人】蘇州黃河制藥有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年11月26日