通過烯烴的弗瑞德-克來福特烷基化進(jìn)行的8-氯-3-苯并[d]氮雜*的新合成方法
【專利說明】通過烯烴的弗瑞德-克來福特烷基化進(jìn)行的8-氯-3-苯并 [D]氮雜萆的新合成方法
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域、特別是涉及對血清素受體具有刺激活性的苯并[d]氮 雜革、尤其是羅卡西林（lorcaserin)的合成。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 肥胖強(qiáng)烈影響全世界數(shù)百萬人并且肥胖的人數(shù)一直在大幅度增加。通過藥物療法 成功治療肥胖存巨大挑戰(zhàn)。作為對該挑戰(zhàn)的響應(yīng)，開發(fā)工作集中于用于治療這種威脅生命 的障礙的5-HT2C受體激動(dòng)劑。苯并[d]氮雜革被鑒定為最有前景的選擇性5-HT2C受體激 動(dòng)劑。具有INN名羅卡西林鹽酸鹽的（R)-8-氯-1-甲基-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[d]氮 雜革鹽酸鹽（式1)作為該藥理學(xué)組別的第一個(gè)代表藥物被注冊。
[0005] 8-氯-1-甲基 _2,3,4,5_ 四氫-1H-苯并[d]氮雜萆首先被 Smith&Smith(TO 03/0863069)以外消旋形式制備得到。該合成是一種冗長的典型的實(shí)驗(yàn)室操作，其使用工業(yè) 上不利的試劑例如三氟乙酸酐、氯化碘和鈀催化劑。該方法從容易獲得的2-(4-氯苯基） 乙胺（式2)開始，通過以下方法完成：在鈀催化劑存在下進(jìn)行烯丙基中間體（式22)的分 子內(nèi)Heck環(huán)化，從而形成外-亞甲基衍生物（式23)，將其進(jìn)一步用Pd/C氫化并脫保護(hù)，得 到外消旋的式9的羅卡西林（流程圖1)。
[0007] 流程圖1.生成外消旋羅卡西林的第一個(gè)合成方法
[0008] 此后，旋光活性的羅卡西林（式1)的首次制備在專利申請W0 05/019179中被披 露，其使用了用酒石酸進(jìn)行的外消旋混合物的經(jīng)典旋光拆分。另外，該文獻(xiàn)還描述了三種改 進(jìn)的使用弗瑞德-克來福特（Friedel-Crafts)環(huán)化方法的合成途徑（流程圖2)。
[0010] 流程圖2.通過化學(xué)旋光拆分進(jìn)行的手性羅卡西林的合成
[0011] 兩個(gè)現(xiàn)有技術(shù)路線從2-(4-氯苯基）乙基胺（式2)開始，但是進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化使得 方法更簡單有效。然后將氨基中間體用氯丙酰氯?；纬甚０非绑w（式10)，將其在作為 路易斯酸試劑的氯化鋁存在下環(huán)化并最后還原為外消旋的羅卡西林（式9)，或者將其先還 原成式12的化合物并最后環(huán)化。
[0012] 第三個(gè)路線從2-(4-氯苯基）乙醇（式7)開始，將其首先用昂貴的三溴化磷溴化。 將式3的溴化物用過量的1-氨基-2-丙醇轉(zhuǎn)化成醇前體（式8)。此后，將所述醇在催化量 的二甲基乙酰胺存在下用亞硫酰氯取代，得到與第二個(gè)路線中所獲得的式12相同的固體 鹽酸鹽前體。
[0013] 此外，在W0 07/120517中描述了流程圖2的方法的改進(jìn)，關(guān)于弗瑞德-克來福特 環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物的分離操作的改進(jìn)其提供了更詳細(xì)的描述，其中使用Si02-H20混合物猝滅反 應(yīng)。
[0014] 在專利申請W0 08/070111的公開內(nèi)容中（流程圖3)，合成從2-(4-氯苯基）乙酸 (式13)與1-氨基-2-丙醇之間的在各種偶聯(lián)試劑（三氟苯基硼酸、苯基硼酸、EDC或甲苯 磺酸/二甲氧基丙烷）存在下進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)開始。然后將任選地與少量二氫p惡唑化合 物（式15)混合的所得的酰胺（式14)用各種還原劑（在四氫呋喃或二甲硫中的硼烷、在 碘存在下的硼氫化鈉）還原，得到式8的醇前體，將其如前面的公開物所述的那樣進(jìn)一步轉(zhuǎn) 化成羅卡西林（式1)。
[0015]
[0016] 流程圖3.通過2-乙酰氨基和二氫口惡唑前體進(jìn)行的合成
[0017] 此外，出版物W0 09/111004描述了流程圖2的方法的另外的改進(jìn)，其使用新的溴 化方法，包括用Hbr氣體替代昂貴的PBr3(流程圖4)。該出版物還披露了 1-氨基-2-丙醇 與式3的溴化物的有問題的二烷基化，其生成式16所示的雜質(zhì)，該雜質(zhì)在所需的式8的產(chǎn) 物中被降低至小于10%的含量。
[0019] 流程圖4.通過溴代中間體進(jìn)行的合成方法的改進(jìn)
[0020] 另一個(gè)出版物（W0 10/148207)披露了流程圖2和4的方法的另外的改進(jìn)，其使用 新的氯化方法，該方法用亞硫酰氯代替危險(xiǎn)的HBr氣體和昂貴的PBr3。還描述了化合物17 與1-氨基-2-丙醇的反應(yīng)（流程圖5)。
[0022] 流程圖5.通過氯代中間體進(jìn)行的合成方法的改進(jìn)
[0023] 上面的流程圖2-5中所示的已知路線要求制備各種鹵代中間體，其導(dǎo)致大量的合 成步驟。盡管有上述各種改進(jìn)，它們?nèi)匀恍枰g性試劑，例如三溴化磷、氣體溴化氫或亞 硫酰氯。鹵代中間體是基因毒性化合物，并且在弗瑞德-克來福特環(huán)化過程中釋放腐蝕性 鹵化氫。
[0024] 對開發(fā)新的、簡單的且工業(yè)上可接受的制備羅卡西林或有關(guān)化合物的方法存在強(qiáng) 烈關(guān)注。特別的焦點(diǎn)還在于最后的合成步驟，其中閉合最后的中間體以生成羅卡西林或有 關(guān)化合物的有效方法代表了巨大障礙和挑戰(zhàn)。
[0025] 發(fā)明概沭
[0026] 本發(fā)明的目的是提供一種短的、便捷的、有效的且工業(yè)上可應(yīng)用的獲得 8_氯-1-甲基_2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[d]氮雜革（式9)或其鹽、優(yōu)選羅卡西林鹽酸鹽 (式1)的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種簡單的且有效的獲得8-氯-1-甲基-2， 3,4, 5-四氫-1H-苯并[d]氮雜革,（式9)或其鹽、優(yōu)選羅卡西林鹽酸鹽（式1)的環(huán)閉合方 法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種適合用在生產(chǎn)8-氯-1-甲基-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯 并[d]氮雜革（式9)或其鹽、優(yōu)選羅卡西林鹽酸鹽（式1)的方法中的新中間體以及生產(chǎn) 該新中間體的方法。
[0027] 下面的條目總結(jié)了單獨(dú)或組合在一起對本發(fā)明的所述目的有貢獻(xiàn)的方面和優(yōu)選 的特征或?qū)嵤┓桨浮?br>[0028] 1.制備外消旋物形式、基本上對映體純的（essentially enantiopure)形式或?qū)?映體純的（enantiopure)形式的式9的8-氯-1-甲基-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[d]氮雜 革或其鹽的方法：
[0030] 其中式中的*表示不對稱C原子，所述方法通過
[0031] ⑷使式4的化合物：
[0033] 或其鹽在純凈條件下（在不存在溶劑的情況下）在弗瑞德-克來福特試劑 (Friedel Crafts reagent)存在下反應(yīng)來進(jìn)行。
[0034] 2.根據(jù)條目1所述的方法，其中式4的化合物是固體鹽形式，優(yōu)選選自氫溴酸鹽或 鹽酸鹽，其中所述化合物最優(yōu)選是式5的鹽酸鹽：
[0036] 3.根據(jù)條目1或2所述的方法，其中所述的弗瑞德-克來福特試劑是路易斯酸，優(yōu) 選選自過渡金屬和鋁化合物，更優(yōu)選選自鋅或鋁鹽、優(yōu)選鹽酸鹽，其中最優(yōu)選的路易斯酸是 氯化鋁，并且其中所述的弗瑞德-克來福特試劑、優(yōu)選所述的路易斯酸優(yōu)選以過量的摩爾 量、優(yōu)選以1. 1至10倍的摩爾過量、更優(yōu)選以1. 25至2倍的摩爾過量被使用。
[0037] 4.根據(jù)條目1至3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)步驟（A)在混合物是液體的 溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在高于60°C、更優(yōu)選高于90°C的溫度下進(jìn)行，最優(yōu)選在110_130°C的溫度 下進(jìn)行。
[0038] 5.根據(jù)條目1至4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)步驟（A)進(jìn)行至不能檢測到 式4化合物或其鹽的進(jìn)一步消耗，優(yōu)選進(jìn)行至少2小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行2-24小時(shí)，更優(yōu)選進(jìn)行 4-10小時(shí)，最優(yōu)選進(jìn)行6小時(shí)。
[0039] 6.根據(jù)條目1至5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括以下后處理步驟：
[0040] (b)通過將熱熔化的相加入到水或者鹽或鹽混合物的水溶液中猝滅反應(yīng)混合物， 所述反應(yīng)混合物是通過使式4的化合物或其鹽在純凈條件下（在不存在溶劑的情況下）在 弗瑞德-克來福特試劑存在下反應(yīng)獲得的；和/或
[0041] (c)將產(chǎn)物從水相提取到與水不能混溶的溶劑中；和/或
[0042] (d)分離出式9的化合物或其鹽；
[0043] 并且其中所述方法優(yōu)選包括步驟（b)至（d)中的任意一個(gè)。
[0044] 7.根據(jù)條目6所述的方法，其中在步驟（b)中將反應(yīng)混合物冷卻至其仍然是液體 的溫度，優(yōu)選將其冷卻至80-100°C，更優(yōu)選將其冷卻至85-95°C，最優(yōu)選將其冷卻至90°C， 并且用水性介質(zhì)猝滅，其中猝滅混合物優(yōu)選是無機(jī)鹽的水溶液、優(yōu)選是氯化鈉水溶液，其濃 度是至少5% (w/w)、優(yōu)選10% (w/w)至飽和（鹽水）。
[0045] 8.根據(jù)條目6或7所述的方法，其中在中和被猝滅的反應(yīng)混合物后根據(jù)步驟（c) 用與水不能混溶的溶劑提取產(chǎn)物。
[0046] 9.根據(jù)條目6或7所述的方法，其中在步驟（b)中用鹽水猝滅反應(yīng)混合物，并且其 中在步驟（c)中不中和被猝滅的反應(yīng)混合物，但是用與水不能混溶的溶劑、優(yōu)選二氯甲烷 提取產(chǎn)物，其是式6的鹽酸鹽形式：
[0048] 并且其中在步驟（d)中通過蒸發(fā)與水不能混溶的溶劑分離所述的鹽酸鹽，并且其 中任選地將殘余物用溶劑重新混懸或重結(jié)晶，從而獲得結(jié)晶性的、純化的產(chǎn)物。
[0049] 10.根據(jù)條目6至9中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的與水不能混溶的溶劑選自 醚、酯、鹵代烷、芳族或脂族烴或其混合物，優(yōu)選選自鹵代烷和酯，并且如果使用鹽水，還選 自與純水能混溶、但是與鹽水不能混溶的溶劑例如(：4_(：5醇、四氫呋喃和乙腈，并且其中作 為與水不能混溶的溶劑二氯甲烷是尤其優(yōu)選的。
[0050] 11.根據(jù)條目6至8和10中任意一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟（d)中通過蒸發(fā)與 水不能混溶的溶劑分離出堿（游離胺）形式的式9的化合物。
[0051] 12.根據(jù)條目6至8、10和11中任意一項(xiàng)所述的方法，其中通過在溶劑例如丙酮或 乙醚中用HC1處理式9的化合物將式9的化合物轉(zhuǎn)化成式6的鹽酸鹽，并且其中任選地將 殘余物用溶劑重新混懸或重結(jié)晶，從而獲得結(jié)晶性的、純化的產(chǎn)物。
[0052] 13.根據(jù)條目1至12中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法生成了式9化合物的 外消旋混合物或其鹽，其優(yōu)選是式6的化合物。
[0053] 14.根據(jù)條目1至13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法還包括以下步驟：
[0054] (e)將式6或9的化合物轉(zhuǎn)化成基本上對映體純的或?qū)τ丑w純的式1的羅卡西林 鹽酸鹽：
[0056] 該轉(zhuǎn)化是通過以下方法實(shí)現(xiàn)的：通過用拆分試劑、優(yōu)選酒石酸進(jìn)行非對映異構(gòu)體 鹽的選擇性結(jié)晶來進(jìn)行手性拆分，然后進(jìn)行陰離子交換。
[0057] 15.根據(jù)條目1至14中任意一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括以下步驟：
[0058] (A'）使化合物A和B反應(yīng)，
[0060] 從而在親核取代反應(yīng)中或在還原性胺化反應(yīng)中獲得式4的化合物或其鹽；其中如 果是-NH2，貝U -Y是尚去基團(tuán)，所述尚去基團(tuán)優(yōu)選選自鹵素或-〇S02R，或者如果-X是撰基 ( = 〇;即A = (4-氯苯基）乙醛）或離去基團(tuán)，所述離去基團(tuán)優(yōu)選選自鹵素或-0S02R，則-Y 是 _nh2;
[0061] 其中所述鹵素選自氯、溴或碘，且R選自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被 取代的或被取代的苯基；且
[0062] 其中對于所述的親核取代反應(yīng)，胺化合物優(yōu)選相對于具有離去基團(tuán)的化合物而言 是摩爾過量的，其中胺化合物的摩爾過量更優(yōu)選是1. 1至10倍，所述反應(yīng)任選地在溶劑和 堿存在下進(jìn)行，所述溶劑優(yōu)選選自二甲基亞砜、酰胺、腈、環(huán)狀醚、鹵代烷、芳族烴和酯，更優(yōu) 選選自四氫呋喃，所述堿優(yōu)選選自堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽和C1-C5醇鹽，更優(yōu)選選自碳 酸鹽，例如碳酸鉀；且
[0063] 其中對于所述的還原性胺化反應(yīng)，使用適合的還原劑，優(yōu)選選自H2/Pd/C、硼氫化 鈉、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。
[0064] 16.根據(jù)條目15所述的方法，其中所述方法包括以下后處理步驟：
[0065] (b')任選地，如果衍生自離去基團(tuán)的化合物是有機(jī)相可提取的，用堿性水相洗 滌使化合物A和B反應(yīng)后獲得的反應(yīng)混合物，其中所述的堿性水相優(yōu)選選自堿性碳酸氫鹽、 碳酸鹽、磷酸鹽或氫氧化物的水溶液、優(yōu)選選自碳酸鈉或碳酸鉀；和/或 [0066] (c')通