溶解在四氫呋喃（10mL)中的起始材料（2， 0· 28mL，2mmol)。加入碳酸鉀（0· 55g，4mmol)和烯丙基溴（0· 165mL，1. 9mmol),將反應(yīng)混合 物在室溫下攪拌18小時(shí)。用水（20mL)和二氯甲烷（30mL)稀釋反應(yīng)。分離各相，用二氯 甲烷（20mL)反萃取水相。將合并的二氯甲烷級(jí)分用2/1的鹽水和HC1 1M的混合物洗滌 (2X30mL)。用二氯甲烷（20mL)反萃取合并的酸相。然后，將合并的二氯甲烷級(jí)分用硫酸鈉 干燥，過(guò)濾并濃縮成固體。將該固體混懸在丙酮（5mL)中并過(guò)濾，得到產(chǎn)物5(35%收率）。
[0265] 實(shí)施例3 :由1- (2_羥基乙基）_4_氯苯（7)合成氯化N- (4-氯苯乙基） 丙-2-烯-1-銨（5):
[0267] 向裝配有磁力攪拌棒的燒瓶中裝入溶解在二氯甲烷（20mL)中的起始材料（7， 21111^，11_31)。依次加入三乙胺（1.841]11^，1.269)、4-二甲基氨基批陡（13411^，0.]^)和 對(duì)-甲苯磺酰氯（2. 3g，1. leq)。加入烯丙基胺（3. 3mL，4eq)后將溶液攪拌4小時(shí)，將反應(yīng) 在回流下攪拌過(guò)夜。用飽和Na2C03溶液（30mL)洗滌反應(yīng)。濃縮二氯甲烷相，將殘余物重新 溶解在二氯甲烷（30mL)中，將溶液用2/1的鹽水/HC1 1N的混合物（40mL)洗滌。用二氯 甲烷（20mL)反萃取水相。將合并的二氯甲烷級(jí)分用Na2S04干燥并濃縮。將固體混懸在乙 酸異丙酯（30mL)中，得到粗產(chǎn)物5 (60 %收率）。
[0268] 實(shí)施例4 :由氯化N-(4_氯苯乙基）丙_2_烯-1-銨（5)合成氯化8_氯-1-甲 基-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[d]氮雜革-3-榻 (6)
[0270] 向裝配有磁力攪拌棒的燒瓶中裝入起始材料（5,232mg，lmmol)。加入氯化錯(cuò) (234mg，1. 75mmol)并攪拌反應(yīng)。在25分鐘中將固體混合物加熱至125°C，然后在該溫度下 以熔化相的形式攪拌6小時(shí)。將溶液冷卻至90°C，用鹽水（15mL)稀釋。將溶液進(jìn)一步冷卻 并用二氯甲烷（2X20mL)萃取。將合并的二氯甲烷級(jí)分用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到固 體外消旋羅卡西林鹽酸鹽（6,230mg ;色譜純度> 99% )，將其用蟲(chóng)NMR光譜進(jìn)行分析和確 證。
[0271] 4 NMR(500MHz，CDC13) δ 10. 2-9. 80(寬 s，2H)，7· 26-7. 19(m，2ArH)，7· 08(m，ArH)， 3. 82-3. 45 (m, 4H), 3. 15-2. 80 (m, 3H), 1. 45 (d, J = 7. 0Hz, 3H).
[0272] 實(shí)施例5 :由氯化N_(4_氯苯乙基）丙-2_烯-1-銨（5)合成氯化8_氯-1-甲 基-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[d]氮雜革-3-錄（6)
[0274] 向裝配有磁力攪拌棒的燒瓶中裝入起始材料（5, 232mg，lmmol)。加入氯化鋅細(xì)粉 末（238mg，l. 75mmol)并且攪拌反應(yīng)系統(tǒng)。在25分鐘中將固體混合物加熱至125°C，然后在 該溫度下以熔化相的形式攪拌6小時(shí)。將溶液冷卻至90°C并且用鹽水（15mL)稀釋。將溶 液進(jìn)一步冷卻并用二氯甲烷（2X20mL)萃取。將合并的二氯甲烷級(jí)分用硫酸鈉干燥，過(guò)濾 并濃縮，得到固體外消旋的羅卡西林鹽酸鹽（6, 230mg ;色譜純度> 99. 5% )，如1H NMR光譜 法確證的，其對(duì)應(yīng)于已知化合物。
[0275] 實(shí)施例6 :由Ν-(4-氯苯乙基）丙-2-烯-1-胺⑷合成氯化8-氯-1-甲基-2， 3,4, 5-四氫-1Η-苯并[d]氮雜革-3-銨（6)
[0277] 向裝配有磁力攪拌棒的燒瓶中裝入起始材料（4, 224mg，1. 15mmol)。加入無(wú)水氯 化鋁（268mg，2.0mmol)并且攪拌反應(yīng)系統(tǒng)。在25分鐘中將固體混合物加熱至125°C，然后 在該溫度下以熔化相的形式攪拌6小時(shí)。將溶液冷卻至90°C并且用鹽水（15mL)稀釋。將 溶液進(jìn)一步冷卻并且用二氯甲烷（2X20mL)萃取。將合并的二氯甲烷級(jí)分用硫酸鈉干燥， 過(guò)濾并濃縮，得到固體的外消旋的羅卡西林鹽酸鹽（6, 230mg ;色譜純度> 99% )，如1H NMR 光譜法確證的，其對(duì)應(yīng)于已知化合物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備外消旋物形式、基本上對(duì)映體純的形式或?qū)τ丑w純的形式的式9的8-氯-1-甲 基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[d]氮雜革或其鹽的方法：其中式中的*表示不對(duì)稱(chēng)C原子，所述方法通過(guò) ⑷使式4的化合物：或其鹽在純凈條件下（在不存在溶劑的情況下）在弗瑞德-克來(lái)福特試劑存在下反應(yīng) 來(lái)進(jìn)行。 其中式4的化合物優(yōu)選是固體鹽的形式，優(yōu)選選自氫溴酸鹽或鹽酸鹽，其中該化合物 最優(yōu)選是式5的鹽酸鹽：且 其中所述的弗瑞德-克來(lái)福特試劑優(yōu)選是路易斯酸，其優(yōu)選選自過(guò)渡金屬和鋁化合 物，更優(yōu)選選自鋅或鋁鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，并且其中最優(yōu)選的路易斯酸是氯化鋁，并且其中所 述的弗瑞德-克來(lái)福特試劑、優(yōu)選是所述的路易斯酸優(yōu)選以過(guò)量的摩爾量、優(yōu)選以1. 1至10 倍摩爾過(guò)量、更優(yōu)選以1. 25至2倍摩爾過(guò)量被使用。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法包括以下后處理步驟： (b) 通過(guò)將熱烙化的相加入到水或者鹽或鹽混合物的水溶液中粹滅反應(yīng)混合物,所述 反應(yīng)混合物是通過(guò)使式4的化合物或其鹽在純凈條件下（在不存在溶劑的情況下）在弗瑞 德-克來(lái)福特試劑存在下反應(yīng)獲得的，其中在步驟（b)中優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻至其仍然 是液體的溫度，優(yōu)選將其冷卻至80-100°C，更優(yōu)選將其冷卻至85-95°C，最優(yōu)選將其冷卻至 90°C，并且用水性介質(zhì)猝滅，其中猝滅混合物優(yōu)選是無(wú)機(jī)鹽的水溶液、優(yōu)選是氯化鈉的水溶 液，其濃度是至少5% (w/w)、優(yōu)選10% (w/w)至飽和（鹽水）；和/或 (c) 將產(chǎn)物從水相提取到與水不能混溶的溶劑中，其中所述的與水不能混溶的溶劑優(yōu) 選選自醚、酯、鹵代烷、芳族的或脂族的烴或其混合物，更優(yōu)選選自鹵代烷和酯，并且如果使 用鹽水，還選自與純水能混溶、但是與鹽水不能混溶的溶劑，例如(： 4_(：5醇、四氫呋喃和乙 腈，并且其中作為與水不能混溶的溶劑二氯甲烷是尤其優(yōu)選的；和/或 (d) 分離出式9的化合物或其鹽； 并且其中所述方法優(yōu)選包括步驟（b)至（d)中的任意一個(gè)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， (I) 其中在中和被猝滅的反應(yīng)混合物后根據(jù)步驟（C)用與水不能混溶的溶劑提取產(chǎn) 物；或 (II) 其中在步驟（b)中用鹽水猝滅反應(yīng)混合物，并且其中在步驟（C)中不中和被猝滅 的反應(yīng)混合物，但是用與水不能混溶的溶劑、優(yōu)選二氯甲烷提取式6的鹽酸鹽形式的產(chǎn)物：并且其中在步驟（d)中通過(guò)蒸發(fā)與水不能混溶的溶劑分離該鹽酸鹽，并且其中任選地 將殘余物用溶劑重新混懸或重結(jié)晶，從而得到結(jié)晶性的、純化的產(chǎn)物。4. 權(quán)利要求2或3的方法， (I)其中在步驟（d)中通過(guò)蒸發(fā)與水不能混溶的溶劑以堿（游離胺）形式分離出式9 的化合物； 或 (Π )其中通過(guò)將式9的化合物在溶劑例如丙酮或乙醚中用HCl處理將式9的化合物轉(zhuǎn) 化成式6的鹽酸鹽，并且其中任選地將殘余物用溶劑重新混懸或重結(jié)晶，從而得到結(jié)晶性 的、純化的產(chǎn)物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的方法， (I) 其中所述方法生成式9的化合物或其鹽、優(yōu)選式6的化合物的外消旋混合物； 或 (II) 其中所述方法還包括以下步驟： (e)將式6或9的化合物轉(zhuǎn)化成基本上對(duì)映體純的或?qū)τ丑w純的式1的羅卡西林鹽酸 鹽：該轉(zhuǎn)化是通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)的：通過(guò)用拆分試劑、優(yōu)選酒石酸進(jìn)行非對(duì)映異構(gòu)體鹽的 選擇性結(jié)晶進(jìn)行手性拆分，然后進(jìn)行陰離子交換。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括以下步驟： (A'）使化合物A和B反應(yīng)：從而在親核取代反應(yīng)中或在還原性胺化反應(yīng)中獲得式4的化合物或其鹽； 其中如果_X是-NH2，則-Y是尚去基團(tuán)，所述尚去基團(tuán)優(yōu)選選自鹵素或-OSO 2R,或者如 果-X是羰基（ = 〇;即A= (4-氯苯基）乙醛）或離去基團(tuán)，所述離去基團(tuán)優(yōu)選選自鹵素 或-OSO2R，則-Y 是-NH2; 其中所述鹵素選自氯、溴或碘，且R選自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代 的或被取代的苯基；且 其中對(duì)于所述的親核取代反應(yīng)，胺化合物優(yōu)選相對(duì)于具有離去基團(tuán)的化合物而言是 摩爾過(guò)量的，其中胺化合物的摩爾過(guò)量更優(yōu)選是1. 1至10倍，所述反應(yīng)任選地在溶劑和堿 存在下進(jìn)行，所述溶劑優(yōu)選選自二甲基亞砜、酰胺、腈、環(huán)狀醚、鹵代烷、芳族烴和酯，更優(yōu)選 選自四氫呋喃，所述堿優(yōu)選選自堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽和C1-C5醇鹽，更優(yōu)選選自碳酸 鹽，例如碳酸鉀；且 其中對(duì)于所述的還原性胺化反應(yīng)，使用適合的還原劑，優(yōu)選選自H2/Pd/C、硼氫化鈉、氰 基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉；且 其中所述方法優(yōu)選包括以下后處理步驟： (b')任選地，如果衍生自離去基團(tuán)的化合物是有機(jī)相可提取的，則用堿性水相洗滌 使化合物A和B反應(yīng)后獲得的反應(yīng)混合物，其中所述的堿性水相優(yōu)選選自堿性碳酸氫鹽、碳 酸鹽、磷酸鹽或氫氧化物的水溶液、優(yōu)選選自碳酸鈉或碳酸鉀；和/或 (c')通過(guò)蒸發(fā)除去揮發(fā)性化合物；和/或 (d')向殘余物中加入一種或多種無(wú)機(jī)鹽的水溶液、優(yōu)選氯化鈉溶液、更優(yōu)選10% (w/ w)氯化鈉溶液至飽和濃度的氯化鈉溶液（鹽水），并且優(yōu)選加入鹽酸以便獲得式5的化合 物，其優(yōu)選以〇. 5-10摩爾濃度的水溶液形式被使用；和/或 (e')用與水不能混溶的溶劑或與鹽水不能混溶的溶劑提取產(chǎn)物，所述的與水不能混 溶的溶劑優(yōu)選選自鹵代烷和酯，所述的與鹽水不能混溶的溶劑例如C4-C5醇、四氫呋喃、乙 腈、甲基乙基酮或乙酸甲酯，其中二氯甲烷是最優(yōu)選的提取溶劑；和/或 (f')除去溶劑；和/或 (g')混懸殘余物，優(yōu)選將殘余物混懸在丙酮或乙酸異丙酯中；和/或 (h')分離固體產(chǎn)物，其中所述的分離產(chǎn)物是通過(guò)任意固體-液體分離技術(shù)進(jìn)行的，所 述固體-液體分離技術(shù)優(yōu)選選自過(guò)濾或離心。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其包括步驟（c'）至（h'）中的任意一個(gè)，任選地包括 (b，）。8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法， (I) 其中所述的離去基團(tuán)是溴，且 其中優(yōu)選地4-氯苯乙基溴與至少5倍摩爾過(guò)量的烯丙基胺在不存在溶劑和另外的堿 的情況下反應(yīng)，得到式5的化合物，優(yōu)選在至少步驟（c'）至（h'）的處理并且在步驟（d'） 中使用HCl后得到式5的化合物，或 其中優(yōu)選地，少量過(guò)量的4-氯苯乙基胺與烯丙基溴在作為溶劑的四氫呋喃中和作為 堿的碳酸鉀中反應(yīng)，得到式5的化合物，優(yōu)選在至少步驟（d'）至（h'）的處理并且在步驟 (d'）中使用HCl后得到式5的化合物； 或者 (II) 其中所述的離去基團(tuán)是OSO2R，其可以任選地通過(guò)以下方法制備：使相應(yīng)的醇與磺 酰氯RSO2Cl或酐（RSO 2)2O在堿存在下反應(yīng)，其中R與上文所定義的相同，并且其中優(yōu)選的 是不分離所得的磺酸4-氯苯乙基酯（式A'）或所得的磺酸烯丙基酯（式B'），而是將其在 單罐操作中或原位用在制備式4的化合物或其鹽、優(yōu)選式5的化合物的步驟中，且 其中優(yōu)選地，式A'的磺酸4-氯苯乙基酯是由式7的苯乙基醇與相應(yīng)的磺酰氯在無(wú)機(jī) 或有機(jī)堿存在下、在溶劑中反應(yīng)產(chǎn)生的：其中R優(yōu)選是甲基或4-甲基苯基，所述的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿優(yōu)選選自叔胺例如三乙胺、二 異丙基乙基胺和/或4-二甲基氨基吡啶，所述的溶劑優(yōu)選選自氯代烴、芳族烴或吡啶，其中 如果溶劑是吡啶，則不需要另外的有機(jī)堿，或 其中優(yōu)選地，式B'的磺酸烯丙基酯是由烯丙基醇與相應(yīng)的磺酰氯在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在 下、在溶劑中反應(yīng)產(chǎn)生的：其中R優(yōu)選是甲基或4-甲基苯基，所述的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿優(yōu)選選自叔胺例如三乙胺、二 異丙基乙基胺和/或4-二甲基氨基吡啶，所述的溶劑優(yōu)選選自氯代烴、芳族烴或吡啶，其中 如果溶劑是吡啶，則不需要另外的有機(jī)堿。9. 根據(jù)權(quán)利要求6或7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中烯丙基胺與（4-氯苯基）乙醛在 還原性胺化反應(yīng)中經(jīng)還原進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選使用H 2/Pd/C。10. 根據(jù)權(quán)利要求6至9中任意一項(xiàng)所述的方法，其中式4的化合物是按照步驟（A'） 的操作制備的，所述的步驟（A'）的操作包括至少步驟（b'）至（f'），并且在步驟（d)中不 使用HCl。11. 制備基本上對(duì)映體純的或?qū)τ丑w純的式1的羅卡西林鹽酸鹽的方法：其中所述方法 (I)按照下面的步驟進(jìn)行： (