過蒸發(fā)除去揮發(fā)性化合物；和/或
[0067] (d')向殘余物中加入一種或多種無機鹽的水溶液、優(yōu)選氯化鈉溶液、更優(yōu)選 10% (w/w)氯化鈉溶液至飽和濃度的氯化鈉溶液（鹽水），并且優(yōu)選加入鹽酸以便獲得式5 的化合物，其優(yōu)選以〇. 5-10摩爾濃度的水溶液形式被使用；和/或 [0068] (e')用與水不能混溶的溶劑或與鹽水不能混溶的溶劑提取產(chǎn)物，所述的與水不 能混溶的溶劑優(yōu)選選自鹵代烷和酯，所述的與鹽水不能混溶的溶劑例如C4-C5醇、四氫呋 喃、乙腈、甲基乙基酮或乙酸甲酯，其中二氯甲烷是最優(yōu)選的提取溶劑；和/或 [0069] 0- )除去溶劑；和/或
[0070] (g')混懸殘余物，優(yōu)選將殘余物混懸在丙酮或乙酸異丙酯中；和/或
[0071] (h')分離固體產(chǎn)物，其中所述的分離產(chǎn)物是通過任意固體-液體分離技術進行 的，所述固體-液體分離技術優(yōu)選選自過濾或離心。
[0072] 17.根據(jù)條目16所述的方法，其包括步驟（c'）至（h'）中的任意一個，任選地包 括（b，）。
[0073] 18.根據(jù)條目15至17中任意一項所述的方法，其中所述離去基團是溴。
[0074] 19.根據(jù)條目15至17中任意一項所述的方法，其中所述的離去基團是-0S02R，其 可以任選地通過以下方法制備：使相應的醇與磺酰氯RS02C1或酐（RS02)20在堿存在下反 應，其中R與上文所定義的相同，并且其中優(yōu)選的是不分離所得的磺酸4-氯苯乙基酯（式 A'）或所得的磺酸烯丙基酯（式B'），而是將其在單罐（one pot)操作中或原位用在制備 式4的化合物或其鹽、優(yōu)選式5的化合物的步驟中。
[0075] 20.根據(jù)條目19所述的方法，其中式A'的磺酸4-氯苯乙基酯是由式7的苯乙基醇 與相應的磺酰氯在無機或有機堿存在下、在溶劑中反應產(chǎn)生的，其中R優(yōu)選是甲基或4-甲 基苯基：
[0077] 所述的無機或有機堿優(yōu)選選自叔胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺和/或4二甲基 氨基吡陡，所述的溶劑優(yōu)選選自氯代烴、芳族烴或吡陡，其中如果溶劑是吡陡，則不需要另 外的有機堿。
[0078] 21.根據(jù)條目19所述的方法，其中式B'的磺酸烯丙基酯是由烯丙基醇與相應的磺 酰氯在無機或有機堿存在下、在溶劑中反應產(chǎn)生的，其中R優(yōu)選是甲基或4-甲基苯基：
[0080] 所述的無機或有機堿優(yōu)選選自叔胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺和/或4二甲基 氨基吡陡，所述的溶劑優(yōu)選選自氯代烴、芳族烴或吡陡，其中如果溶劑是吡陡，則不需要另 外的有機堿。
[0081] 22.根據(jù)條目15至18中任意一項所述的方法，其中4-氯苯乙基溴與至少5倍摩 爾過量的烯丙基胺在不存在溶劑和另外的堿的情況下反應，得到式5的化合物，優(yōu)選在至 少步驟（c'）至（h'）的處理并且在步驟（d'）中使用HC1后得到式5的化合物。
[0082] 23.根據(jù)條目15至18中任意一項所述的方法，其中少量過量的4-氯苯乙基胺與 烯丙基溴在作為溶劑的四氫呋喃和作為堿的碳酸鉀中反應，得到式5的化合物，優(yōu)選按照 至少步驟（d'）至（h'）的處理并且在步驟（d'）中使用HC1來得到式5的化合物。
[0083] 24.根據(jù)條目15至17中任意一項所述的方法，其中烯丙基胺與（4-氯苯基）乙醛 在還原性胺化反應中經(jīng)還原進行反應，優(yōu)選使用H2/Pd/C。
[0084] 25.根據(jù)條目15至21和24中任意一項所述的方法，其中式4的化合物是按照步 驟（A'）的操作制備的，包括至少步驟（b'）至（f'），在步驟（d'）中不使用HC1。
[0085] 26.制備基本上對映體純的或對映體純的式1的羅卡西林鹽酸鹽的方法：
[0087] 其按照下面的步驟進行：
[0088] (A'）使化合物A和B反應，
[0090] 從而在親核取代反應中或在還原性胺化反應中獲得式4的化合物或其鹽；其中如 果是-NH2，貝U -Y是尚去基團，所述尚去基團優(yōu)選選自鹵素或-〇S02R，或者如果-X是撰基 ( = 〇;即A = (4-氯苯基）乙醛）或離去基團，所述離去基團優(yōu)選選自鹵素或-0S02R，則-Y 是 _nh2;
[0091] 其中所述鹵素選自氯、溴或碘，且R選自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被 取代的或被取代的苯基；且
[0092] 其中對于所述的親核取代反應，胺化合物優(yōu)選相對于具有離去基團的化合物而言 是摩爾過量的，其中胺化合物的摩爾過量更優(yōu)選是1. 1至10倍，所述反應任選地在溶劑和 堿存在下進行，所述溶劑優(yōu)選選自二甲基亞砜、酰胺、腈、環(huán)狀醚、鹵代烷、芳族烴和酯，更優(yōu) 選選自四氫呋喃，所述堿優(yōu)選選自堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽和C1-C5醇鹽，更優(yōu)選選自碳 酸鹽，例如碳酸鉀；且
[0093] 其中對于所述的還原性胺化反應，使用適合的還原劑，優(yōu)選選自H2/Pd/C、硼氫化 鈉、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉；
[0094] (b'）任選地用堿性水相洗滌反應混合物；
[0095] (c'）通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性化合物；
[0096] (d'）向殘余物中加入一種或多種無機鹽的水溶液和鹽酸，所述無機鹽的水溶液優(yōu) 選氯化鈉溶液、更優(yōu)選10% (w/V)氯化鈉溶液至飽和濃度的氯化鈉溶液（鹽水），所述鹽酸 優(yōu)選以0. 5-10摩爾濃度的水溶液形式被使用；
[0097] (e'）用與水不能混溶的溶劑、優(yōu)選用二氯甲烷提取產(chǎn)物；
[0098] (f'）除去溶劑；
[0099] (g'）混懸殘余物，優(yōu)選將殘余物混懸在丙酮或乙酸異丙酯中；
[0100] (h'）分離出式5的固體產(chǎn)物；
[0101] (A)使式5的化合物在純凈條件下（在不存在溶劑的情況下）在弗瑞德-克來福 特路易斯酸試劑存在下反應，所述弗瑞德-克來福特路易斯酸試劑優(yōu)選是鋁鹽或鋅鹽，最 優(yōu)選是氯化鋁；
[0102] (b)通過將反應混合物加入到氯化鈉水溶液中猝滅反應混合物，所述氯化鈉水溶 液的濃度為10% (w/w)至飽和濃度（鹽水）；
[0103] (c)從水相中提取產(chǎn)物，優(yōu)選提取到二氯甲烷中；
[0104] (d)分離出式6的化合物；
[0105] (e)將式6的化合物轉化成基本上對映體純的或對映體純的式1的羅卡西林鹽酸 鹽，該轉化是通過以下方法實現(xiàn)的：通過用拆分試劑、優(yōu)選酒石酸進行非對映異構體鹽的選 擇性結晶來進行手性拆分，然后進行陰離子交換。
[0106] 27.制備基本上對映體純的或對映體純的式1的羅卡西林鹽酸鹽的方法：
[0108] 其按照下面的步驟進行：
[0109] (A'）使化合物A和B反應，
[0111] 從而在親核取代反應中或在還原性胺化反應中獲得式4的化合物或其鹽；其中如 果是-NH2，貝U -Y是尚去基團，所述尚去基團優(yōu)選選自鹵素或-〇S02R，或者如果-X是撰基 ( = 〇;即A = (4-氯苯基）乙醛）或離去基團，所述離去基團優(yōu)選選自鹵素或-0S02R，則-Y 是 _nh2;
[0112] 其中所述鹵素選自氯、溴或碘，且R選自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被 取代的或被取代的苯基；且
[0113] 其中對于所述的親核取代反應，胺化合物優(yōu)選相對于具有離去基團的化合物而言 是摩爾過量的，其中胺化合物的摩爾過量更優(yōu)選是1. 1至10倍，所述反應任選地在溶劑和 堿存在下進行，所述溶劑優(yōu)選選自二甲基亞砜、酰胺、腈、環(huán)狀醚、鹵代烷、芳族烴和酯，更優(yōu) 選選自四氫呋喃，所述堿優(yōu)選選自堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽和C1-C5醇鹽，更優(yōu)選選自碳 酸鹽，例如碳酸鉀；且
[0114] 其中對于所述的還原性胺化反應，使用適合的還原劑，優(yōu)選選自H2/Pd/C、硼氫化 鈉、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉；
[0115] (b '）任選地用堿性水相洗滌反應混合物；
[0116] (c'）通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性化合物；
[0117] (d'）向殘余物中加入一種或多種無機鹽的水溶液和鹽酸，所述無機鹽的水溶液優(yōu) 選氯化鈉溶液、更優(yōu)選10% (W/V)氯化鈉溶液至飽和濃度的氯化鈉溶液（鹽水），所述鹽酸 優(yōu)選以0. 5-10摩爾濃度的水溶液形式被使用；
[0118] (e'）用與水不能混溶的溶劑、優(yōu)選用二氯甲烷提取產(chǎn)物；
[0119] (f'）除去溶劑以分離出粗的式5化合物；
[0120] (A)使粗的式5化合物在純凈條件下（在不存在溶劑的情況下）在弗瑞德-克來 福特路易斯酸試劑存在下反應，所述弗瑞德-克來福特路易斯酸試劑優(yōu)選是鋁鹽或鋅鹽， 最優(yōu)選是氯化鋁；
[0121] (b)通過將反應混合物加入到氯化鈉水溶液中猝滅反應混合物，所述氯化鈉水溶 液的濃度為10% (w/w)至飽和濃度（鹽水）；
[0122] (c)從水相中提取產(chǎn)物，優(yōu)選提取到二氯甲烷中；
[0123] (d)分離出式6的化合物；
[0124] (e)將式6的化合物轉化成基本上對映體純的或對映體純的式1的羅卡西林鹽酸 鹽，該轉化是通過以下方法實現(xiàn)的：通過用酒石酸進行非對映異構體鹽的選擇性結晶來進 行手性拆分，然后進行陰離子交換。
[0125] 28.在單罐合成中制備基本上對映體純的或對映體純的式1的羅卡西林鹽酸鹽的 方法：
[0127] 其按照下面的步驟進行：
[0128] (A'）使化合物A和B反應，
[0130] 從而在親核取代反應中或在還原性胺化反應中獲得式4的化合物或其鹽；其中如 果是-NH2，貝U -Y是尚去基團，所述尚去基團優(yōu)選選自鹵素或-〇S02R，或者如果-X是撰基 ( = 〇;即A = (4-氯苯基）乙醛）或離去基團，所述離去基團優(yōu)選選自鹵素或-0S02R，則-Y 是 _nh2;
[0131] 其中所述鹵素選自氯、溴或碘，且R選自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被 取代的或被取代的苯基；且
[0132] 其中對于所述的親核取代反應，胺化合物優(yōu)選相對于具有離去基團的化合物而言 是摩爾過量的，其中胺化合物的摩爾過量更優(yōu)選是1. 1至10倍，所述反應任選地在溶劑和 堿存在下進行，所述溶劑優(yōu)選選自二甲基亞砜、酰胺、腈、環(huán)狀醚、鹵代烷、芳族烴和酯，更優(yōu) 選選自四氫呋喃，所述堿優(yōu)選選自堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽和C1-C5醇鹽，更優(yōu)選選自碳 酸鹽，例如碳酸鉀；且
[0133] 其中對于所述的還原性胺化反應，使用適合的還原劑，優(yōu)選選自H2/Pd/C、硼氫化 鈉、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉；
[0134] (c'）通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性化合物，從而得到包含粗的式4化合物或其鹽的殘余 物；
[0135] (A)使所述殘余物在純凈條件下（在不存在溶劑的情況下）在弗瑞德-克來福特 路易斯酸試劑存在下反應，所述弗瑞德-克來福特路易斯酸試劑優(yōu)選是鋁鹽或鋅鹽，最優(yōu) 選是氯化鋁；
[0136] (b)通過將反應混合物加入到氯化鈉水溶液中猝滅反應混合物，所述氯化鈉水溶 液的濃度為10% (w/w)至飽和濃度（鹽水）；
[0137] (c)從水相中提取產(chǎn)物，優(yōu)選提取到二氯甲烷中；
[0138] (f)分離出式6的化合物；
[0139] (g)將式6的化合物轉化成基本上對映體純的或對映體純的式1的羅卡西林鹽酸 鹽，該轉化是通過以下方法實現(xiàn)的：通過用拆分試劑、優(yōu)選酒石酸進行非對映異構體鹽的選 擇性結晶來進行手性拆分，然后進行陰離子交換。
[0140] 29.根據(jù)條目26至28中任意一項所述的方法，其中所述的化合物B是烯丙基胺， 且其中所述的化合物A是4-氯苯乙基溴。
[0141] 30.根據(jù)條目26至28中任意一項所述的方法，其中所述的化合物B是烯丙基溴， 且所述的化合物A是4-氯苯乙基胺。
[0142] 31.式5的N-烯丙基-N-(4_氯苯乙基）胺的鹽酸鹽：
[0144] 32.式4的N-稀丙基-N_(4-氣苯乙基）胺或其鹽、優(yōu)選式5的N-稀丙基-N_(4-氣 苯乙基）胺的鹽酸鹽用于制備外消旋的式9的8-氯-1-甲基_2,3,4,5_四氫-1H-苯并[d] 氮雜革或其鹽、更優(yōu)選用于制備基本上對映體純的或對映體純的羅卡西林或其鹽、最優(yōu)選 用于制備基本上對映體純的或對映體純的式