一種5-氨基四氮唑類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種5-氨基四氮唑類化合物的制備方法，屬于有機合成領(lǐng)域。 二、
【背景技術(shù)】
[0002] 四氮唑類化合物是含有四個氮原子的五元雜環(huán)化合物，含氮量高，具有良好的穩(wěn) 定性。四唑環(huán)可作為羧基的生物電子等排體，在改善化合物的生物活性及藥代動力學(xué)方面 起著重要作用。氨基四氮唑類化合物作為一類重要的中間體，被廣泛應(yīng)用于藥物的合成，因 此5-氨基四氮唑骨架的合成是一個非常有活力的研究方向。
[0003] 許多氨基四氮唑類衍生物具有諸如抗過敏、抗病毒、抗炎、抗腫瘤等生物活性。典 型的例子如德國拜耳公司開發(fā)的抗HI V藥物3 ' - (5-氨基-1，2，3，4-四唑-1 -基)-3 脫氧胸 腺嘧啶核苷及其衍生物(Habich，D. Synthesis, 1992,4,358-360)。
[0004] 很多文獻報道了氨基四氮唑類衍生物的合成方法，如1953年Finnegan等人以氨基 胍為原料經(jīng)重氮化、環(huán)合反應(yīng)制備了氨基四氮唑類化合物，該工藝步驟繁瑣，反應(yīng)條件要求 嚴(yán)格；1980年Tsuge等人以TMSA為環(huán)化試劑，將碳二亞胺置于苯與甲醇的混合溶劑中回流， 可較高收率的合成氨基四氮唑，但溶劑苯毒性較大。還有很多其他的方法，但大部分方法的 反應(yīng)條件都比較苛刻，使用重金屬試劑或有毒試劑，并且反應(yīng)時間較長。因此，有必要開發(fā) 一條反應(yīng)時間短，選擇性好，環(huán)境友好的新穎合成路線。 三、

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種簡便高效制備5-氨基四氮唑類化合物的新方法。本發(fā) 明提出了一種高效合成5-氨基四氮唑類化合物的新方法，本發(fā)明使用到的離子液體負(fù)載的 二醋酸碘苯（[dibmim] + [PF6])催化劑比較溫和，對環(huán)境無污染，產(chǎn)物收率高。
[0006] 本發(fā)明合成路線如下：
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0009] -種5-氨基四氮唑類化合物的制備方法，所述方法按如下步驟進行：
[0010] 將式（II)所示的雙取代硒脲、式(III)所示的離子液體負(fù)載的二醋酸碘苯、疊氮化 鈉、堿A加入溶劑B中，-10-80°C溫度下攪拌進行環(huán)化反應(yīng)，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完畢后，反應(yīng) 液經(jīng)后處理制得(I)所示的5-氨基四氮唑類化合物；
[0011] 所述的式（III)所示的離子液體負(fù)載的二醋酸碘苯、疊氮化鈉、堿A與式（II)所示 的雙取代硒脲的投料物質(zhì)的量比為〇.8~2.0:1~4 :1~5:1;所述的堿4為他!1、他0!1、1(0!1、 Li0H、Na2C03、Cs2C03、K 2⑶3、NaHC03或三乙胺（簡稱Et3N);所述的溶劑B為有機溶劑與水的混 合溶劑，所述的有機溶劑為乙醚、二甲基亞砜、甲苯、二氧六環(huán)、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、乙腈或四氫呋喃，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基 亞砜、甲苯、乙腈、二甲基亞砜、丙酮或二氧六環(huán)，最優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺；
[0013] 其中R1為氫、C1-C6的烷基、C3-C6的環(huán)烷基、芐基、苯基或取代苯基，所述取代苯基 的苯環(huán)上有1-3個取代基，每個取代基各自獨立為C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、F、C1或Br;
[0014] R2為芐基、萘基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯環(huán)上有1-3個取代基，每個取 代基各自獨立為C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、F、C1或Br。
[0015] R\R2可以為相同或不同的基團。
[0016] 式（III)中，OAc為乙酰氧基CH3C00-的簡寫。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。
[0017] 進一步，所述R1優(yōu)選為Η、正丁基、環(huán)己基、苯基、芐基、鄰乙基苯基、對氯苯基、間甲 基苯基、對甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基或?qū)Ψ交?br>[0018] 所述R2優(yōu)選為苯基、芐基、萘基、鄰乙基苯基、對氯苯基、對氟苯基、間甲基苯基、對 甲氧基苯基或2，4，6-三甲基苯基。
[0019] 所述溶劑Β為有機溶劑與水的混合溶劑，其中有機溶劑的體積用量以式（II)所示 的雙取代硒脲的物質(zhì)的量計為5~30mL/mmol，優(yōu)選為8~15mL/mmol;水的體積用量以式 (Π )所示的雙取代硒脲的物質(zhì)的量計為0.1~5mL/mmo 1，優(yōu)選為0.5~1.5mL/mmo 1。
[0020] 本發(fā)明所述的催化劑式(III)所示的離子液體負(fù)載的二醋酸碘苯可按以下方法制 備得到，該方法已在文獻Angew.Chem. Int.Ed. ,2005,44,952.中公開：
[0021 ] (1) :N-甲基咪唑和對碘芐溴按物質(zhì)的量之比為1:0.5~0.6混合，在乙腈溶劑中回 流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收溶劑，剩余物加入乙酸乙酯析出白色固體，過濾，濾餅干 燥得到1-甲基-3_( 4-碘苯甲基)咪唑溴鹽；
[0022] (2): 1-甲基-3-(4-碘苯甲基）咪唑溴鹽、六氟磷酸鉀按物質(zhì)的量之比為1:1.3~ 1.4混合，在丙酮溶劑中回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液加水，用二氯甲烷萃取，合并有機 相，干燥后濃縮，濃縮液中加入乙醇析出白色固體，過濾、濾餅干燥制得1-甲基-3-(4-碘苯 甲基)咪唑六氟磷酸鹽；
[0023] (3):乙酸酐加熱至45°C，緩慢滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%的雙氧水，控制溫度在40-50°C， 滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)2~3小時后冷卻至0~5°C，然后加入1-甲基-3-(4-碘苯甲基）咪唑六 氟磷酸鹽，室溫下攪拌反應(yīng)8~12小時，析出白色固體，過濾，濾餅干燥制得式（III)所示的 離子液體負(fù)載的二醋酸碘苯，所述1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸鹽、乙酸酐、雙氧 水中的H 2〇2的物質(zhì)的量之比為1:6~8:2~2.5。
[0024]本發(fā)明所用原料式(II)所示的雙取代硒脲均為文獻已公開的化合物。
[0025] 本發(fā)明所述的5-氨基四氮唑類化合物的制備方法中，所述的堿A優(yōu)選為NaOH、 Na2C03 或 NaH;
[0026] 所述的溶劑B為有機溶劑與水的混合溶劑，優(yōu)選為N，N_二甲基甲酰胺與水的混合 溶劑；
[0027] 所述式（III)所示的離子液體負(fù)載的二醋酸碘苯、疊氮化鈉、堿A與式（II)所示的 雙取代硒脲的投料物質(zhì)的量比優(yōu)選為1~1.2:2~3.5:1~2.5:1，更優(yōu)選1~1.2:2~3:1~ 2:1〇
[0028]本發(fā)明所述的反應(yīng)溫度為-10~80°C，優(yōu)選為10_40°C。
[0029] 本發(fā)明所述反應(yīng)采用TLC跟蹤檢測至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)時間通常為0.1_4h，優(yōu)選為 0.2-〇.5h〇
[0030] 本發(fā)明方法的反應(yīng)液經(jīng)后處理步驟為:反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過濾，除去固體，將濾 液倒入飽和NaHC03水溶液中，靜置分層，所得水層用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有機 層，干燥濃縮后經(jīng)柱層析分離，以石油醚、乙酸乙酯體積比4:1的混合溶劑為洗脫劑，收集含 有產(chǎn)物的洗脫液，蒸除溶劑制得式(I)所示的5-氨基四氮唑類化合物。
[0031] 本發(fā)明所指的堿A及溶劑B，都是指通常意義上的試劑與溶劑，這里的A和B并無特 別的含義，只是為了在表達(dá)時容易區(qū)分而加上的代號。
[0032] 本發(fā)明所得化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)咕NMR、13C NMR、IR、MS等方法表征并得以確認(rèn)。
[0033]本發(fā)明采用了綠色試劑離子液體負(fù)載的二醋酸碘苯，避免了重金屬的使用，操作 簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率高，符合綠色化學(xué)的要求。 四、【具體實施方式】
[0034]下面以具體的實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍 不限于此。
[0035]式(III)所示的離子液體負(fù)載的二醋酸碘苯可按以下方法制備得到：
[0036] 第一步：100mL單口反應(yīng)瓶中加入5.74g N-甲基咪唑（70mmol)，30mL乙腈，11.5g對 碘芐溴(38.85mmol)，升溫至回流，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾回收溶劑，加入乙酸乙酯析出白色 固體，過濾、濾餅干燥得到1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑溴鹽12g(收率82%)。
[0037] 第二步：100mL單口反應(yīng)瓶中加入12g卜甲基-3-(4-碘苯甲基）咪唑溴鹽 (32mmol)，8 · 28g六氟磷酸鉀（45mmol)，50ml丙酮，回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液加水 (15mL)，二氯甲烷（15mLX3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮液加入乙醇析 出白色固體，過濾、濾餅干燥得到1 -甲基-3-(4-碘苯甲基）咪唑六氟磷酸鹽12.8g(收率 90%)〇
[0038] 第三步：100mL兩口燒瓶中加入17mL乙酸酐，加熱至45°C，緩慢滴加7mL雙氧水 (30wt%)，控溫40-50°C，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)2小時，冷卻至0°C，分批加入12.8g 1-甲基- 3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸鹽(29mmol)，室溫攪拌過夜，有白色固體析出，過濾，濾餅干 燥得式(III)所示的離子液體負(fù)載的二醋酸碘苯13.7g(收率84%)。
[0039] 實施例1
[0041 ]向50mL單口瓶中加入1，3-二苯基硒脲(275mg，lmmol)，離子液體負(fù)載的二醋酸碘 苯（674mg，1 · 2mmol)和疊氣化納（195mg，3mmol)，加入DMF( 10mL)和H2〇( lmL)，再加入NaOH (80mg，2mmol)，25°C攪拌0.2h JLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將濾液倒入飽和NaHC03水溶液 中，靜置分層，所得水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用無水Na 2S04干燥，濃縮后柱層析分 離(洗脫劑石油醚：乙酸乙酯體積比= 4:1)。收集含有產(chǎn)物的洗脫液，蒸除溶劑得到白色目 標(biāo)產(chǎn)物Ia，產(chǎn)量0.225g，收率95%(文獻76% :New Journal of Chemistry,2013,37(2)， 488-493)〇
[0042] 熔點：158-160°C (文獻 158-159。〇 ; IR(KBr)vmax 3433，1612，1571，1496，1454， 1090,746cm-S1!! NMR(400MHz，CDCl3)S7.64-7.58(m，3H) ,7.53-7.51(m，4H)，7.33(t，J = 7.6Hz，2H)，7.07(t，J = 7.6Hz，lH)，6.42(s，1H);13C NMR(100MHz，CDC13)S151.5，138.0， 132.7,130.4,130.3,129.2,124.7,123.4,118.2；MS(ESI)m/z 260[M+Na]+.
[0043] 實施例2
[0045] 向50mL單口瓶中加入1，3-二鄰乙基苯基硒脲(331mg，lmmol)，離子液體負(fù)載的二 醋酸碘苯（450mg，0 · 8mmol)和疊氮化鈉（260mg，4mmol)，加入二甲基亞砜（15mL)和H2O (2mL)，再加入Cs2C03(326mg，lmmol)，50°C攪拌lh。TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將濾液倒入飽 和NaHC0 3水溶液中，靜置分層，所得水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，用無水Na2S04干燥， 濃縮后柱層析分離(洗脫劑石油醚