其中在i)下，所述BET比表面積分析由W下參 數(shù)表征：
[0195] 原理：在77K下氮氣吸附；根據(jù)化unaue;r,Emmett和化ller的方法
[0196] 方法:體積測定方法;根據(jù)USP<84於的方法II
[0197] 儀器：Tristar 3000AacPr邱 061 (Micromeritics)
[019引樣品質(zhì)量:約1.5-2.5g
[0199] 樣品制備:在40°C下在真空下脫氣2小時;最終真空<2.7化
[0200] 壓力范圍p/pO: 0.05-0.15; 3個數(shù)據(jù)點。
[0201] 3.根據(jù)實施方式1或?qū)嵤┓绞?所述的萊特莫韋，其中在項目i i)下，所述粒度分布 分析由W下參數(shù)表征：
[0202] 裝置:Mastersizer 2000,具有干式分散
[0203] 程序:Fraunhofer;稱入量：0.3-0.4g
[0204] 測量時間：20秒 [020引背景時間：6秒
[0206] 遮蔽限度:0.5 %至6 %
[0207] 樣品盤:微體積;具有球的小篩 [020引 進料速率:45-55 %
[0209] 分散壓力：2.5己；
[0210] 由此進行四次獨立分析并且將結(jié)果取平均值。
[0211] 4.根據(jù)前述實施方式中任一項所述的萊特莫韋，其中所述無定形狀態(tài)的特征在 于，當通過Ξ種標準XRTO方法i)、ii)或iii)中的任一種測定所述萊特莫韋時，在2%的檢測 限內(nèi)沒有可檢測的結(jié)晶含量/信號；
[0212] 其中在i)中，在具有1.9mm(直徑）的有效表面積的旋轉(zhuǎn)樣品支架上制備萊特莫韋 粉末樣品；使用裝備有LynxEye PSD檢測器和Μβ濾波器并利用在40kV和30mA下操作的化Κα 福射的化uker DSAdvance粉末衍射儀來記錄粉末衍射圖案;并且使用步長0.06°與步進時 間0.5秒進行測量；
[0213] 其中在ii)中，使用裝備有次級石墨單色器并利用在40kV和30mA下操作的CuKa福 射的Siemens粉末衍射儀D5000;有效表面積等于6 X 10mm;并且使用步長0.02°與步進時間2 秒進行測量；
[0214] 其中在iii)中，在0° <2 Θ <100°的掃描范圍和A (2 Θ )=0.005°的步寬下，使用裝 備有Germanium( 111)單色器616.2和來自化ber的成像板Guinier相機G670并利用在40kV和 30mA下操作的CuKa福射的Seifert X射線管DX-Cu8*0,4-S。
[0215] 5.根據(jù)前述實施方式中任一項所述的萊特莫韋，其中所述呈無定形狀態(tài)的萊特莫 韋是具有5.55的pi的兩性離子。
[0216] 6.根據(jù)前述實施方式中任一項所述的萊特莫韋，其可通過W下方法獲得：
[0217] a)提供萊特莫韋的有機溶液，和W下中的任一種：
[0218] bl)通過在30°C至60°C、特別是40°C至50°C的溫度下將在揮發(fā)性有機溶劑、特別是 丙酬中的所述有機溶液進行滾筒干燥來分離所述萊特莫韋，并且隨后干燥所得的無定形萊 特莫韋，或
[0219] b2)通過使無定形萊特莫韋從水混溶性溶劑、特別是丙酬或乙臘沉淀至作為反溶 劑的過量水中來分離所述萊特莫韋，并且隨后過濾或離屯、所得的萊特莫韋。
[0220] 7.根據(jù)實施方式6所述的萊特莫韋，其中根據(jù)步驟b2)的方法具有最終干燥步驟。
[0221] 8.根據(jù)實施方式6或7所述的萊特莫韋，其中在步驟bl)或b2)中獲得的萊特莫韋通 過濕式造粒進行加工。
[0222] 9.根據(jù)實施方式6或7所述的萊特莫韋，其中在步驟bl)或b2)中獲得的萊特莫韋通 過干式造粒進行加工。
[0223] 10.根據(jù)實施方式6至9中任一項所述的萊特莫韋，其中所述呈無定形狀態(tài)的萊特 莫韋不是通過萊特莫韋于有機溶劑中的溶液的噴霧干燥或蒸發(fā)來分離的。
[0224] 11.根據(jù)實施方式6至10中任一項所述的萊特莫韋，其中在步驟b2)下，所述呈無定 形狀態(tài)的萊特莫韋不是通過使用醇、特別是甲醇或乙醇或者使用THF或1邸沉淀來分離的。
[0225] 12.根據(jù)前述實施方式中任一項所述的萊特莫韋，其中當通過靜態(tài)頂空氣相色譜 法測定丙酬或乙臘含量并且根據(jù)歐洲藥典2.5.12測定水含量時，所述呈無定形狀態(tài)的萊特 莫韋具有含量低于SOOOppm的丙酬或含量低于41化pm的乙臘，和含量<2.0 %的水，所述靜態(tài) 頂空氣相色譜法具有W下操作條件： 幾置 氣相運譜化，例如Agilent說狗 趙 DB;-臀A勘:仕;30 m長度，0.;32 iMm內(nèi)準，1 μ姐痕厚度
[0226] 載氣，.流逮 氧/氣，0.9 mL./皿扣.（恒定流） 在頂空取樣器處的小瓶壓力為120 kPd 注射器溫度 250Χ: 分流流速 4.5 mL/min 檢測器/溫度 FID/25(rC 燃燒氣體：
[0227] 氨氣 40 mL/min 棘氣 450 mL/inin '、V 25 rriLmin 構(gòu)成氣體(化）
[022引烘箱溫度程序： 起始溫度 40 C 保溫時間 8分鐘 加熱速率 20 K/min 最終溫度 70°C 保溫時間 3分鐘 冷卻速率 20.·Κ：Λι?ι
[0229] 最終溫度 50°C 保溫時間 3分鐘 化熱速率 15 K/min 最終溫度 220°C 保溫時間 3分鐘 分析時間 30.8分鐘 沒備 頂'全自動取樣器，例化G1K郎 樣品濕度 100 C 針溫度 220°c 轉(zhuǎn)移溫度 巧(TC GC循壞時村' 40分鐘 平衡時間 撕分巧 在第1 ;史操作么前的平衡時間 1分鐘
[0230] 提取次巧 1 巧平衡時間肉化震蕩 1 (緩慢） 閥時間 化壓時間 0.25分鐘 巧填充巧間 0.20分鐘 巧平衡時間 0.05分鐘 注巧時向 0.50分鐘 注射體巧 ImL。
[0231] 13.-種用于獲得根據(jù)實施方式1至5中任一項所述的萊特莫韋的方法，其包括W 下步驟：
[0232] a)提供萊特莫韋的有機溶液，和W下中的任一種：
[0233] bl)通過在30°C至60°C、特別是40°C至50°C的溫度下將在揮發(fā)性有機溶劑、特別是 丙酬中的所述有機溶液進行滾筒干燥來分離所述萊特莫韋，并且隨后干燥所得的無定形萊 特莫韋，或
[0234] b2)通過使無定形萊特莫韋從水混溶性溶劑、特別是丙酬或乙臘沉淀至作為反溶 劑的過量水中來分離所述萊特莫韋，并且隨后過濾或離屯、所得的萊特莫韋。
[0235] 14.根據(jù)實施方式13所述的方法，其在步驟b2)之后還包括最終干燥步驟。
[0236] 15.根據(jù)實施方式13或14所述的方法，其還包括通過濕式造粒加工在步驟bl)或 b2)中獲得的萊特莫韋的步驟。
[0237] 16.根據(jù)實施方式13或14所述的方法，其還包括通過干式造粒加工在步驟bl)或 b2)中獲得的萊特莫韋的步驟。
[0238] 17.根據(jù)實施方式13至16中任一項所述的方法，其中步驟b2)中的沉淀不是在使用 醇或使用THF或MEK時進行的。
[0239] 18.-種固體藥物制劑，其包含呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋，其中所述固體藥物制劑 能口服施用。
[0240] 19.根據(jù)實施方式18所述的固體藥物制劑，其包含如實施方式1至12中任一項所述 的呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋。
[0241] 20.根據(jù)實施方式18所述的固體藥物制劑，其包含從根據(jù)實施方式13至17中任一 項所述的方法獲得的萊特莫韋。
[0242] 21.根據(jù)實施方式20所述的固體藥物制劑，其中所述萊特莫韋是根據(jù)實施方式13 的步驟bl)分離的并且根據(jù)實施方式15加工的。
[0243] 22.根據(jù)實施方式20所述的固體藥物制劑，其中所述萊特莫韋是根據(jù)實施方式13 的步驟b2)分離的并且根據(jù)實施方式16加工的。
[0244] 23.根據(jù)實施方式18至20中任一項所述的固體藥物制劑，所述固體藥物制劑當W 包含至少5mg的呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋的所述制劑口服施用時，能有效達到70 % ±30% 的萊特莫韋的絕對生物利用度。
[024引24.根據(jù)實施方式23所述的固體藥物制劑，所述固體藥物制劑W包含含240mg的呈 無定形狀態(tài)的萊特莫韋的所述制劑口服施用時，能有效達到70% ±30%的萊特莫韋的絕對 生物利用度。
[0246] 25.根據(jù)實施方式23或24所述的固體藥物制劑，其還包含聚維酬、交聯(lián)簇甲纖維素 鋼、微晶纖維素、膠態(tài)無水二氧化娃和硬脂酸儀。
[0247] 26.根據(jù)實施方式25所述的固體藥物制劑，其中包含30.0%至50.0%w/w的量的所 述呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋，包含2.0%至10.0%w/w的量的所述聚維酬，包含2.0%至 10.0 % w/w的量的所述交聯(lián)簇甲纖維素鋼，包含20.0 %至70.0 % w/w的量的所述微晶纖維 素，包含0.5 %至5.0 % w/w的量的所述膠態(tài)無水二氧化娃，并包含0.1 %至5.0 % w/w的量的 所述硬脂酸儀。
[024引27 .根據(jù)實施方式25或26所述的固體藥物制劑，其包含至少4.0 % w/w的量的交聯(lián) 簇甲纖維素鋼作為崩解劑。
[0249] 28.根據(jù)實施方式27所述的固體藥物制劑，其包含至少5.0%w/w的量的交聯(lián)簇甲 纖維素鋼作為崩解劑。
[0250] 29.根據(jù)實施方式18至28中任一項所述的固體藥物制劑，其中所述藥物制劑中不 包含精氨酸溶液，特別是心精氨酸溶液。
[0251 ] 30 .根據(jù)實施方式18至29中任一項所述的固體藥物制劑，其中包含劑量強度為 5mg、或20mg、或30mg、或60mg、或120mg、或240mg、或〉240mg的呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋。 [0252] 31.根據(jù)實施方式18至30中任一項所述的固體藥物制劑，其中當使用歐洲藥典方 法2.9.3、裝置2，在50巧111的獎葉速度下在37.0°〇±0.5°(3下在10001111 0.蝴肥1/0.2%月桂 基硫酸鋼介質(zhì)中測試并通過反相HPLC在時間點30分鐘如下測量呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋 的溶出時，呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋表現(xiàn)出在30分鐘內(nèi)溶出度巧0%，優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶 出度>60%，更優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶出度>70%，甚至更優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶出度>80%，最 優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶出度>90% :
[0253] HPLC操作條件： 巧： Waters Symmetry Nucleosil ] 00 C ] 8，'40 m姐 X 4.0 mm, 10 μη? 檢測波長： 256 ft航 大致運行時間： 4分鐘
[0254] 大致保留時間： 1.3分鐘 柱溫度： 4(TC 注射體積： 20 μL^ 流姐： 1.5 ml,''min 流動相； 緩沖液腳4.0/己膳；55/45 v/v。
[0255] 32.根據(jù)實施方式18至31中任一項所述的固體藥物制劑，其中所述固體藥物制劑 是立即釋放制劑，其特征在于使用USP裝置I在10化pm下或使用USP裝置II在50rpm下在 900ml或更小體積的每種W下介質(zhì)中，在30分鐘內(nèi)溶出不少于85%的量的所述呈無定形狀 態(tài)的萊特莫韋：
[0256] (1)酸性介質(zhì)，例如不含酶的USP模擬胃液；
[0巧7] (2)抑4.5緩沖液;和
[0258] (3)pH 6.8緩沖液或不含酶的115?模擬腸液。
[0259] 33.根據(jù)實施方式18至32中任一項所述的固體藥物制劑，其中當通過梯度反相 HPLC如下測定時，所述呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋在室溫25°C和60%相對濕度下儲存期間表 現(xiàn)出至少36個月的化學穩(wěn)定性：
[0260] HPLC操作條件： 接； 虹iertsil ODS川5 μπι或巧效物 溶細 己腫/(). 1 Ν HC1; 3 + 7 (V/V) 洗脫液Α: 水，pH 2.40; Β:古臘 檢測波長： 235 nm
[0261] 柱溫度40? 注射體積： 15 μL^ 流速： '1.0 mi/mi打 運行時間30分鐘。
[0262] 34.根據(jù)實施方式18至33中任一項所述的固體藥物制劑，其用于與瘤疹病毒群相 關(guān)、優(yōu)選地與巨細胞病毒(CMV)相關(guān)、甚至更優(yōu)選地與人類巨細胞病毒化CMV)相關(guān)的疾病的 預(yù)防方法或治療方法中。
[0263] 35.根據(jù)實施方式34所述的固體藥物制劑，其用于選自W下的疾病的預(yù)防方法或 治療方法中：受試者中的HCMV感染，特別是患有AIDS、HCMV肺炎、HCMV腦炎W及胃腸道和全 身性HCMV感染的受試者中的HCMV感染，新生兒和兒童中的HCMV感染，孕婦的急性HCMV感染， 免疫抑制癌癥患者的HCMV感染、需要處理HCMV介導的腫瘤進展的HCMV陽性癌癥患者中的 HCMV感染。
[0264] 在本發(fā)明的另一個方面，呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋在不加工成固體分散體或烙融 擠出的情況下在25°C室溫和60%濕度下儲存至少36個月時在維持無定形狀態(tài)方面長期穩(wěn) 定。
[026引根據(jù)本發(fā)明，"揮發(fā)性溶劑"選自甲醇、乙醇、乙臘、二氯甲燒和MTBE。
[0266] 根據(jù)本發(fā)明，"反溶劑"是水。
[0267] 根據(jù)本發(fā)明，"有機溶劑"選自乙臘和丙酬。
[026引 定義
[0269] 在本發(fā)明上下文中關(guān)于固體萊特莫韋的術(shù)語"無定形"表示相鄰分子單元不存在 長程有序性而其結(jié)晶對應(yīng)物具有充分限定的長程有序性的特性。因此，無定形萊特莫韋具 有兩種特性:a)萊特莫韋的機械、熱、電和化學特性與物質(zhì)中的測量方向無關(guān)(各向同性）， 和b)隨著溫度升高，萊特莫韋軟化并僅逐漸進入液態(tài)，運意味著無定形狀態(tài)沒有確定的烙 點。
[0270] 因此，當通過適當?shù)慕Y(jié)晶學方法分析時不表現(xiàn)出可檢測的歸因于所測試的萊特莫 韋的結(jié)晶含量/信號時，萊特莫韋呈無定形狀態(tài)。
[0271] 因此，在整個說明書中，在本發(fā)明上下文中的表述"無定形、無定形形式、無定形狀 態(tài)"表示通過使用標準XRPD方法在2%檢測限內(nèi)物質(zhì)不表現(xiàn)出結(jié)晶度指標，并且因此當通過 適當?shù)慕Y(jié)晶學方法分析時，物質(zhì)不表現(xiàn)出可檢測的結(jié)晶含量/信號。通常，使用X射線粉末衍 射(XRPD)來確定根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的結(jié)晶含量。下文描述了 Ξ種示例性分析方法，但不限 于運些方法：
[0272] a)在具有1.9mm(直徑）的有效表面積的旋轉(zhuǎn)樣品支架上制備樣品。使用裝備有 LynxEye PSD檢測器和Nif3濾波器并利用在40kV和30mA下操作的CuKa福射的化uker DSAdvance粉末衍射儀來記錄粉末衍射圖案。使用步長0.06°與步進時間0.5秒進行測量。
[0273] b)使用裝備有次級石墨單色器并利用在40kV和30mA下操作的CuKa福射的Siemens 粉末衍射儀D5000。有效表面積等于6 XI0mm。使用步長0.02°與步進時間2秒進行測量。
[0274] C)在0° <2 0 <100°的掃描范圍和Δ (2 Θ )=0.005°的步寬下，使用裝備有 Germanium( 111)單色器616.2和來自Huber的成像板Guinier相機G670并利用在40kV和30mA 下操作的CuKa福射的Seifert X射線管DX-Cu8*0,4-S。
[0275] 特性的"各向同性"也是多晶態(tài)的特征。然而，其特征在于嚴格限定的烙融溫度，并 且運個事實證明其與無定形狀態(tài)的萊特莫韋不同。在通過例如上述XRPD方法獲得的X射線 圖上可容易地檢測到無定形與晶體狀態(tài)之間的結(jié)構(gòu)差異。在晶體上散射的單色X射線構(gòu)成 由不同的峰組成的衍射圖像，運不是無定形狀態(tài)的特征。
[0276] 如上所述，無定形萊特莫韋的特征源于不存在長程有序性。相比之下，運種長程有 序性存在于晶體中，所述晶體表現(xiàn)出在成百上千個周期內(nèi)在一個和相同結(jié)構(gòu)元件（即原子、 原子團、分子等）的所有方向上的嚴格周期性。同時，呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋具有短程有 序性。
[02W]在本發(fā)明的上下文中，"短程有序性"表示在萊特莫韋的相鄰粒子位置中的規(guī)律 性，即當通過在萊特莫韋的探針核上的電場梯度測量時在與分子尺寸相當?shù)木嚯x上觀測到 有序性。隨著距離增大，運種一致性減小，并且在0.5-1納米后消失。短程有序性也是液體的 特征，但在液體的情況下，存在相鄰粒子之間的強烈位置交換;然而，運種交換隨著萊特莫 韋粘度增加而收到阻礙。根據(jù)本發(fā)明的萊特莫韋的粘度可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的粘度計 和/或流變儀測定。
[0278] 在本發(fā)明上下文中關(guān)于API萊特莫韋的表述"兩性離子性、兩性離子特性和兩性離 子"是指萊特莫韋分子是在同一分子內(nèi)的不同位置處具有正電荷和負電荷的中性分子。因 此，所述API萊特莫韋具有電荷，當在電場中測量時，所述電荷隨著pH而改變。因此，萊特莫 韋在電場中遷移并且遷移方向取決于所述分子具有的凈電荷。所述凈電荷受到pH值影響。 萊特莫韋具有固定的等電點(pi)值，所述值是陽離子數(shù)目等于陰離子數(shù)目時的抑值。此時 (pl = 5.55)，萊特莫韋的凈電荷始終為零。
[0279] 術(shù)語"溶出、溶出特性"表示固體、液體或氣體在溶劑中形成溶液的過程或特性。對 于固體的溶出，溶出過程可W解釋為晶格分解成單獨的離子、原子或分子并且它們被運輸 到溶劑中。對于發(fā)生凈溶出來說，整體自由能必須是負的。
[0280] 在整個說明書中，在根據(jù)本發(fā)明的無定形萊特莫韋的上下文中的表述"充分溶出" 表示，當使用歐洲藥典方法2.9.3、裝置2,在50巧m的獎葉速度下在37.0°C±0.5°C下在 1000ml 0.1N HC1/0.2%月桂基硫酸鋼介質(zhì)中測試并通過反相HPLC在時間點15、30和45分 鐘如下測量溶出時，在30分鐘內(nèi)溶出度巧0 %，優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶出度>60 %，更優(yōu)選地在 30分鐘內(nèi)溶出度>70%，甚至更優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶出度>75%，甚至更優(yōu)選地在30分鐘內(nèi) 溶出度>80%，甚至更優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶出度>85%，最優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶出度>90% :
[0281] HPLC操作條件： 柱;. Waters Symmetry Nucleosil ΓΟΟ Cl 8, 40 mm X 4.0 mm, 10 μηη 檢測波長： 256 nm
[0282] 大致運行時間： 4分鐘 大致保留時間： 1.3分鐘 柱溫度： 40. C 注射體積： 20μΙ> 流速： ].5ml/inin
[0283] 流動相: 緩沖液pH 4.0/乙臘；55/45 v/v
[0284] 相比之下，"溶解度"是固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)化學物質(zhì)(稱為溶質(zhì))在固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài) 溶劑中溶解W形成溶質(zhì)在溶劑中的均質(zhì)溶液的特性。物質(zhì)的溶解度基本上取決于所用的溶 劑w及溫度和壓力。物質(zhì)在特定溶劑中的溶解度程度是作為飽和濃度測量的，其中添加更 多的溶質(zhì)不會增加溶液的濃度。溶解度不應(yīng)與溶解或液化物質(zhì)的能力相混淆，因為不僅由 于溶解而且由于化學反應(yīng)都可能出現(xiàn)溶液。溶解度此外不取決于粒度或其他動力學因素； 只要給予足夠的時間，即使再大的粒子最終也將會溶解。
[0285] 術(shù)語"生物利用度"一般表示吸收的子類別并且是所施用的萊特莫韋劑量中達到 全身循環(huán)的比率，它是藥物的主要藥代動力學特性之一。根據(jù)定義，當靜脈內(nèi)施用藥物時， 其生物利用度是100%。然而，當經(jīng)由其他途徑(例如口服)施用藥物時，其生物利用度通常 降低（由于不完全吸收和首過代謝)或者可能在不同個體之間有所改變。生物利用度是藥代 動力學中的基本工具之一，因為當計算非靜脈內(nèi)施用途徑的劑量時必須考慮生物利用度。
[0286] 在本發(fā)明的API無定形萊特莫韋的上下文中，表述"充分的生物利用度"是指當W 口服劑型施用時，本發(fā)明的固體藥物制劑中的無定形萊特莫韋表現(xiàn)出30%至95%、優(yōu)選地 50 %至95 %、更優(yōu)選地60 %至95 %的絕對生物利用度(F)。換句話說，所述表述也是指化學 穩(wěn)定的、可口服施用的無定形萊特莫韋或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的固體 藥物制劑的特征在于，造粒制劑中的無定形API萊特莫韋的絕對生物利用度(F)〉30%，優(yōu)選 地>40 %，更優(yōu)選地巧0 %，甚至更優(yōu)選地>70 %，甚至更優(yōu)選地>80 %并且最優(yōu)選地>90 %。
[0287] 在本發(fā)明上下文中的表述"立即釋放或IR片劑制劑"通常表示在一小段時間內(nèi)、通 常小于30分鐘內(nèi)釋放API萊特莫韋的片劑和膠囊。特別是，所述表述表示使用USP裝置I在 lOOrpm下或使用USP裝置II在50rpm下在900ml或更小體積的每種W下介質(zhì)中在30分鐘內(nèi)溶 出不少于85%的萊特莫韋藥物量的特征：
[0288] (1)酸性介質(zhì)，例如不含酶的USP模擬胃液；
[0289] (2)pH4.5緩沖液;和
[0290] (3)pH 6.8緩沖液或不含酶的115?模擬腸液。
[0291 ]否則，萊特莫韋產(chǎn)品被視為"緩慢溶出的"。
[0292] 因此，在本發(fā)明上下文中的術(shù)語"延遲釋放或持續(xù)釋放片劑制劑"表示在一段時期 內(nèi)W持續(xù)和受控的釋放速率釋放API萊