特莫韋的片劑和膠囊。通常，當如上所述通過USP裝 置I在10化pm下或通過USP裝置II測試時，延遲釋放片劑和膠囊在8小時、12小時、16小時和 24小時的時期內釋放其成分。
[0293] 如果使用USP裝置I在l(K)rpm下或使用USP裝置II在50rpm下在900ml或更小體積的 每種W下介質中在30分鐘內溶出不少于85%的所標記藥物量，則"IR產品、IR片劑/膠囊劑 型"的特征在于快速溶出的：
[0294] (1)酸性介質，例如不含酶的USP模擬胃液；
[029引（2)抑4.5緩沖液;和
[0296] (3)pH 6.8緩沖液或不含酶的115?模擬腸液。
[0297] 否則，藥物產品被視為緩慢溶出的。
[0298] 術語萊特莫韋的"藥物活性"表示針對相應個體的HCMV分離株的抗病毒活性，其 EC50 ± SD在0.0005 至0.005 ± 0.0001 至0.001 范圍內。
[0299] 在本發(fā)明上下文中的術語"化學穩(wěn)定的"表示API萊特莫韋在所提供的固體藥物制 劑中的純度為至少97.0%、優(yōu)選地高于97.0 %、最優(yōu)選地高于98.0 %、最優(yōu)選地高于99.0% 的抵抗?？蛇x地，"化學穩(wěn)定的"也可表征為：當通過適當的HPLC方法在特定時間點測量所述 制劑時，在普通儲存條件(5°C-40°C、40-80 %相對濕度)下從API降解的雜質的最大降解量 小于其API的初始總質量的3.0 %質量分率，所述HPLC方法例如：
[0300]梯度反相HPLC測定法，用于測定藥物產品鑒定和降解產物 [0301 ]操作條件： 柱； hitertsil ODS III 5 μ!τ!或巧效物 溶劑 乙臘/0.1NHC1; 3 + 7(v/v) 洗脫液A: 水，pH2.40; B::豈臘 檢測波長： 235 nm.
[0302] 柱溫度： 4(rc 注射體積： 15峽已 流速： 1.0 ml/min 運行財聞:： 30分鐘
[0303] 在本發(fā)明上下文中的術語"物理上穩(wěn)定的"反映了，當通過適當的結晶學方法分析 時，沒有可檢測的歸因于API的結晶含量/信號，并且此外，粒度分布和比表面積沒有顯著變 化。
[0304] 在API萊特莫韋方面，術語"純的/純化的"表征API不受W下污染：
[030引a)來自降解的雜質或來自試劑或合成工藝步驟的副產物，
[0306] b)超過特定范圍（即，依照當前指導原則的殘余溶劑，W及依照本發(fā)明的殘余水< 2%)的殘余溶劑或水。
[0307] 此外，所述術語表示，不存在殘余MT肥含量。另外，所述術語表示當通過用于測定 藥物產品鑒定和降解產物的梯度反相HPLC測定法如下測定時，異亞丙基丙酬含量不超過 SOOppm
[030引操作條件： 捶： Ime化il ODS ΙΙ? 5 μιη或巧效物 溶劑 古臘/0.1 Ν HC1; 3 + 7 (v/v) 洗脫液A: 氷，pH 2,40;及:己臘 檢測波長: 235 nm
[0309] 柱溫度： 4(TC 注射體積： 13 μL^ 流遽1.0 rrH/mm 運行時間： 30分鐘。
[0310] 在上下文中，關于本發(fā)明的分離的無定形萊特莫韋的表述"藥學上可接受的雜質 含量"是指，由此獲得的無定形萊特莫韋進一步表征為，當通過如上述帶有數字12的特定實 施方式中詳細所述的靜態(tài)頂空氣相色譜法測定時，異亞丙基丙酬含量</ = 31ppm，優(yōu)選地</ =27ppm，甚至更優(yōu)選地</ = 23ppm，最優(yōu)選地</ = 1 Oppm
[0311] 和/或
[0312] 當通過具有W下操作條件的氣相色譜法測定時，3-甲氧基苯胺含量<2化pm，優(yōu)選 地< 15ppm，更優(yōu)選地< 1 Oppm，甚至更優(yōu)選地巧卵m，最優(yōu)選< 1.5ppm: 化器 氣相芭巧?《，例如Agilent 6陽0 柱 DB-1 60 m長度，0.25 mm內徑，1 μ皿膜厚度 載氣，流速 鼠氣，1.7 mU皿in,恒定流 分流比 1:5 注巧器溫度 15(TC
[0313] 巧笛溫度巧亭 起始溫度 701 瓶盈時間 5分巧 1. 化巧違率 SK/min L最終溫度 120Γ 保溫時隔 22分鐘 2. 加熱速率 25 K/團出 2.最巧溫度 3郵'C 保適時間 2分鐘 分析時閩 42.45:分鐘
[0314] 注射悚積 5μΙ FID： 溫度 撕Ot 燃擠氣體 氨今4Q. mLZmin;'空氣：45〇扭L/?i'n 構成氣體(Ν;) 25 mL/min
[0引引驅氣操作 載氣:，流速 氮氣:；2..5.mLMin:，桓定流 分流比 1:5 注射器溫度 叩0C 烘箱溫度程序
[0316] 起始溫度 30(TC 保溫時間 15分鐘 分析時間 15分鐘 注射體積 5 μ1
[0317] 和/或當通過如上所概述的相應方法測定時，不存在殘余ΜΤΒΕ含量和/或存在<2 % 殘余水和/或存在低于SOOOppm殘余丙酬和/或存在低于41化pm殘余乙臘。
[0318] 在無定形萊特莫韋的上下文中的術語"亞穩(wěn)態(tài)"表示臨時能量阱的化學狀態(tài)或可 能W不連續(xù)量損失的能量系統(tǒng)的略微穩(wěn)定的中間階段。
[0319] 在無定形萊特莫韋的上下文中的術語"手性純度"表示當通過W下手性HPLC測定 法測定時，R/S系統(tǒng)的一種對映異構體形式的萊特莫韋存在>99% :
[0320] 手性HPLC測定法：
[0321] 操作條件： 件： Chiralpak A.D-H，5|um： 25.0. X 4/，mm 流動相： 混合900 ml正庚焼與100 m! 2-巧醇和1.0征1二 己滕 等梯度50分鐘
[0322] 檢測波長： UV檢測260 nm，BW 4 η征 柱溫度： 45? 注射體積： 20 μL^ 流速： 1,0 ml/miiib
[0323] 表述"可接受的殘余溶劑限度"表示殘余溶劑的量是依照1C巧旨導原則。
[0324] 在藥物方面的術語"殘余溶劑"在本文定義為在藥物物質或賦形劑的制造中或在 藥物產品（如在本發(fā)明的情況下是基于萊特莫韋的藥物物質）的制備中使用或產生的有機 揮發(fā)性化學物質。
[0325] 通過實際制造技術未完全除去溶劑。基于毒理學上可接受的限度適當選擇用于合 成藥物物質的溶劑對于藥物蓋倫制劑是至關重要的。由于殘余溶劑不存在治療益處，因此 應該在滿足產品規(guī)格、良好制造規(guī)范或其他基于質量的要求的程度上除去所有殘余溶劑。 藥物產品應該不含比安全性數據可支持的水平更高的殘余溶劑水平。
[0326] 根據本發(fā)明，術語"最高劑量強度"優(yōu)選地表示240mg至480mg萊特莫韋。
[0327] 根據本發(fā)明，術語"最高劑量強度"表示240mg至360mg萊特莫韋。
[0328] 在本發(fā)明的上下文中的表述"長期穩(wěn)定的"表示當利用HPLC測量時在25°C和60% 相對濕度下儲存至少24個月時萊特莫韋的純度>99%。
[0329] 在根據本發(fā)明的無定形萊特莫韋的上下文中的表述"適當的物理化學性質、物理 化學性質"表示如下特性：
[0330] ?靜電行為、粒度分布和比表面積對于壓片過程來說是適當的
[0331] ?有限的吸濕性，使得能夠在生產條件下加工而無需受控的濕度設備
[0332] ?在25°C和60%相對濕度的儲存和加工條件下的化學穩(wěn)定性
[0333] ?當通過合適的XRTO分析測定時沒有不受控制的結晶趨勢。
[0334] 特別地，表述"適當的物理化學性質、物理化學性質"包括，當對根據本發(fā)明的分離 的萊特莫韋進行如上所概述的BET比表面積分析時，分離的無定形萊特莫韋的比表面積為 至少ImVg;和/或當對根據本發(fā)明的分離的萊特莫韋進行如上文所概述的粒度分布分析 時，粒度分布中位值(D50或d(0.5))不大于ΙΟμηι，優(yōu)選地不大于9]im。
[0335] 在本發(fā)明的無定形萊特莫韋的上下文中的表述"適用于固體口服劑型"是指分離 的無定形萊特莫韋具有不大于ΙΟμπι、優(yōu)選地不大于9wii的粒度分布(PSD)中位值和/或至少 ImVg、優(yōu)選地至少2mVg的比表面積。此外，所述表述是指通過本發(fā)明的分離方法因此獲得 的無定形萊特莫韋的特征在于藥學上可接受的雜質含量，運是指因此獲得的無定形萊特莫 韋被進一步表征為：當通過如上所概述的相應方法測定所述雜質時，異亞丙基丙酬含量</ =3 Ippm，優(yōu)選地</ = 27ppm，甚至更優(yōu)選地</ = 23ppm，最優(yōu)選地</ = 1 Oppm;和/或3-甲氧基 苯胺含量<20ppm，優(yōu)選地< 15卵m，更優(yōu)選地< 1 Oppm，甚至更優(yōu)選地巧ppm，最優(yōu)選地< 1.5ppm; 和/或不存在殘余MT肥含量;和/或存在<2 %的殘余水;和/或存在低于5000ppm的殘余丙酬； 和/或存在低于41化pm的殘余乙臘。
[0336] 另外，表述"適用于固體口服劑型"也是指通過本發(fā)明的分離方法因此獲得的無定 形萊特莫韋表現出充分的溶出特性，運是指當使用歐洲藥典方法2.9.3、裝置2,在50rpm的 獎葉速度下在37.0°C±0.5°C下在1000ml 0.1N HC1/0.2%月桂基硫酸鋼介質中測試溶出 并通過反相HPLC在時間點15、30和45分鐘如下測量時，無定形萊特莫韋在30分鐘內溶出度〉 50 %，優(yōu)選地在30分鐘內溶出度>60 %，更優(yōu)選地在30分鐘內溶出度>70 %，甚至更優(yōu)選地在 30分鐘內溶出度>75%，甚至更優(yōu)選地在30分鐘內溶出度>80%，甚至更優(yōu)選地在30分鐘內 溶出度>85%，最優(yōu)選地無定形萊特莫韋在30分鐘內溶出度>90% :
[0337] HPLC操作條件： 十4'-: Waters Symmetry Nucleosil 100 CIS, 40 mm X 4.0 mm, 10 μιτι 檢測波長256 nm 大致運行時間： 4分鐘
[033引 大致保留時間： 1.3分練 柱溫度： 4(rC 注射體積： 20 μL. .流速： 1.5rd/ra;in 流動相緩沖液pH 4.0化臘；55/45 v/v。
[0339] 在上述情形中，關于可根據本發(fā)明獲得的上文表征的無定形萊特莫韋的表述"適 合用作口服施用的藥物"是指作為API的所述萊特莫韋容易直接配制成本發(fā)明的蓋倫制劑， 并且W可用于病毒疾病、特別是人類巨細胞病毒(下文稱為HCMV)感染的治療方法中的固體 口服劑型直接施用。
[0340] 在本發(fā)明的上下文中的術語"醫(yī)藥級"是指由根據ICH、抑A和EMEA的實際國際標準 所要求的無定形萊特莫韋的純度和穩(wěn)定性。
[0341] 在本發(fā)明范圍內的術語"ICH指導原則"表示雜質國際協調會:殘余溶劑指導原則 (International Conference on Harmonization of impurities: Guide line for residual solvents)Q3C(R5)。運個指導原則的目的是出于患者的安全性，為藥物中的殘余 溶劑推薦可接受量。該指導原則推薦使用較小毒性的溶劑并且描述了一些殘余溶劑被視為 在毒理學上可接受的水平。該指導原則適用于所有劑型和施用途徑。在特定情況下，例如短 期(30天或更短時間)或局部應用，較高水平的殘余溶劑可能是可接受的。
[0342] "直接壓縮"是用于定義在壓片機上直接壓縮藥物物質和賦形劑的粉末共混物的 過程的術語。除混合過程之外，對粉末無機械處理。直接壓縮的最明顯優(yōu)點是它的簡單性和 隨后的經濟性。
[0343] 根據本發(fā)明，可W通過使用錐形干燥器、滾筒干燥器或本領域技術人員已知的任 何其他合適技術進行干燥來進行"干燥"或"干燥步驟"。
[0344] 表述待測定粒子的"粒度"根據本發(fā)明表示相等粒子的直徑，所述粒子被認為是球 形的并且具有與待測定粒子相同的光散射圖案。根據本發(fā)明，通過激光衍射儀測定粒度。特 別是，對于粒度的測定，根據本發(fā)明使用Malvern Instr皿ents的Mastersizer 2000。
[034引根據本發(fā)明，粒度分布的"D50值"或"d(0.5)值"描述的是50體積％的粒子的粒度 小于對應于D50值（d(0.5))的粒度時的粒度。運也是指50體積％的粒子具有比D50值（d (0.5))更大的粒度。因此，粒度分布的D90值(d(0.9))被定義為90體積％的粒子的粒度小于 對應于D90值(d(0.9))的粒度時的粒度。類似地，粒度分布的D10值(d(0.1))被定義為其中 10體積％的粒子的粒度小于對應于D10值(d(0.1))的粒度。
[0346] 根據本發(fā)明，應用于固體藥物制劑中的"賦形劑"的確具有如下表1中所概述的功 能：
[0347] 表1:賦形劑/功能 [034引
[0349] 縮寫
[0350] 在整個說明書中，應用W下縮寫：
[0351] "ΑΡΓ表示活性藥物成分。
[0352] "MTBE"表示甲基叔下酸，也稱為甲基叔下基酸，是具有分子式(C出)3C0C曲的有機 化合物。MTBE是一種不易溶于水中的揮發(fā)性、易燃和無色的液體。
[0巧3] "DMF"表示二甲基甲酯胺。
[0巧4] "DMS爐表示二甲亞諷。
[0巧引 "NMP"表示N-甲基-2-化咯燒酬。
[0巧6] "ΜΕΓ表示甲基乙基酬。
[0巧7] '叮取'表示四氨巧喃。
[ο巧引 ^RP護表示X射線粉末衍射。
[0巧9] "CMV"表示巨細胞病毒。
[0360] "Ph.Eur."表示歐洲藥典，它是列出了在歐洲用于制備醫(yī)藥產品的廣泛范圍的活 性物質和賦形劑的藥典。該專著給出了在歐洲使用的所有主要藥物的質量標準。在歐洲藥 典的36個成員州銷售的所有藥品必須符合運些質量標準，W使得消費者從藥店和其他合法 供應商獲得的產品具有保證。
[0361] "歐洲藥典方法2.9.3"表示固體劑型的溶出測試。該測試用于測定固體劑型（例 如，片劑、膠囊和栓劑)的活性成分的溶出速率。
[0362] "歐洲藥典方法2.5.12"表示根據歐洲藥典5.0的01/2005:20512的水半微量測定。 該測試用于測定呈無定形狀態(tài)的API萊特莫韋的水含量。
[0363] "IPC'表示過程控制。
[0364] "SCDT"表示（2S，3S)-2,3-雙[(4-甲基苯甲酯基)氧基]班巧酸-甲基K4S)-8-氣- 2-[4-(3-甲氧基苯基)贓嗦-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(Ξ氣甲基)苯基]-3,4-二氨哇挫嘟-4- 基}乙酸醋（1:1)。
[036引 "PS護表示粒度分布。
[0366] "SSA"表示比表面積。
[0367] "BET"表示在比表面積分析方面的化unauer-Emmett-Teller方法。
[036引實施例
[0369] 1)含心精氨酸的無定形萊特莫韋制劑
[0370] 對含k精氨酸的無定形萊特莫韋口服劑型進行了初始制劑開發(fā)研究。心精氨酸在 無定形萊特莫韋制劑中的目的是提高藥物物質的溶出特性并因此提高生物利用度。
[0371 ]利用如表2中所示的心精氨酸造粒制劑制備若干試驗批次。
[0372] 表2:含心精氨酸的溶出試驗的制劑
[0373]
[0374] 首先，進行溶出研究W研究萊特莫韋造粒溶液的合適制備方法和制劑。在下個試 驗中，探索了高剪切造粒的工藝設置。因為運導致具有長崩解時間和緩慢釋放曲線的片劑 批次，所W研究轉變?yōu)榱骰苍炝７?。變得顯而易見的是，令人驚訝和出乎意料地，運不會 導致制劑的溶出特性的改進。
[03巧]la)結果
[0376]由于藥物物質的不良可濕性，具有k精氨酸的試驗1至3中的萊特莫韋的溶出行為 是不理想的。萊特莫韋浮在溶液表面上。此外，溶液在較小程度上起泡并且變成微黃色。 [0377] 運Ξ次試驗在抑1.0+0.2 % SDS中的溶出時間分別是：
[037引 -1)22分鐘
[0379] -2)37 分鐘
[0380] -3)〉2小時(在2天后完全溶出）。
[0381] 試驗1至3的溶液的粘度在完全溶出后增加。在試驗4和5中在k精氨酸/徑丙甲纖 維素溶液中在萊特莫韋溶出期間沒有可濕性問題。由于溶液的粘度較高，萊特莫韋混合至 溶液中而不浮在表面上。由于溶液中的起泡和空氣截留，不能評估運些試驗中的藥物物質 的溶出持續(xù)時間。當溶液保持靜置12小時時，觀測到獲得澄清溶液(微黃色）。
[0382] 化）結論
[0383] 前Ξ次溶出試驗證實，萊特莫韋在水中具有不良可濕性。另外，萊特莫韋在水中的 溶出時間取決于心精氨酸的量和(如所預期的)其在水中的濃度。
[0384] 通過用徑丙甲纖維素增加水性粘度，解決了萊特莫韋的可濕性問題。藥物物質不 會浮在溶液表面上并且立即混合至溶液中。然而，由于所得溶液中的起泡和空氣截留，不能 評估無定形萊特莫韋的溶出時間。
[0385] 進一步的試驗顯示，無定形萊特莫韋在溶液中的濃度可從16% (120毫克/劑萊特 莫韋于750毫克/劑水中）增加至24% (120毫克/劑萊特莫韋于500毫克/劑水中）。此外，制劑 中心精氨酸和徑丙甲纖維素/徑丙基纖維素的量可能降低。在徑丙甲纖維素和徑丙基纖維 素溶液中觀測到萊特莫韋的溶解度行為無顯著差異。兩種溶液都用于后續(xù)造粒實驗中。
[0386] 造粒過程存在問題。因為造粒液體的量相對較高W溶解所有萊特莫韋，所W造粒 分成Ξ個步驟，W避免襯底過濕的風險。由于重復造粒和干燥，在干燥后所得顆粒的硬度非 常高，運防止了顆粒的研磨。所得片劑的手動壓縮得到適當硬度的片劑。然而，片劑在30分 鐘內未崩解，并且片劑在抑1.0+0.2 % SDS中的溶出過于緩慢。
[0387] 為了降低所需造粒溶液的量，使用乙醇和丙酬作為造粒流體的共溶劑。然而，丙酬 的使用相比于水未賦予顯著的加工優(yōu)點。通過增加制劑中的膠態(tài)無水二氧化娃來嘗試消除 多個干燥和造粒步驟也是不成功的。
[0388] 使用流化床造粒方法來消除萊特莫韋的高剪切造粒所需的多個造粒和干燥步驟。 造粒的實現不存在很大問題并且完全在控制之下。所得試驗批次含有不同量的崩解劑，但 是所有Ξ個批次都掲示出在12至15分鐘范圍內的崩解時間(在水中）。運些崩解時間短于用 高剪切造粒制備的試驗批次的崩解時間，并且當與高剪切造粒試驗批次相比時溶出更緩 慢。
[0389] Ic)無定形萊特莫韋的k精氨酸制劑的總結論
[0390] 含心精氨酸的萊特莫韋制劑的實驗室規(guī)模開發(fā)未產生具有所需特性的方法和產 品。對于立即釋放藥物產品來說，所制備試驗批次的溶出過于緩慢。隨后通過使用高剪切造 粒和通過流化床造粒進行加工來改進溶出的嘗試是不成功的。k精氨酸似乎對萊特莫韋的 溶出特性不具有正面作用。因此無法預期將心精氨酸并入固體制劑中對萊特莫韋的生物利 用度具有正面作用。
[0391] 2)萊特莫韋溶解度
[0392] 本發(fā)明人進行了無定形萊特莫韋的溶解度研究W通過標準化措施研究其生物藥 劑學狀態(tài)。本發(fā)明人導向已建立的生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)的指導原則。
[0393] 所述BCS系統(tǒng)廣泛地允許預測在口服施用后在腸道吸收過程中的限速步驟（參見 Arik Dahan等，預測溶解度和滲透性分類成員資格：世界頂級口服藥物的臨時BCS分類 (Prediction of Solubility and Permeability Class Membership:Provisional BCS Classification of the World's Top Oral Drugs).The AAPS Journal,第11卷，第4其月， 2009年12月，DOI:10.1208/sl2248-009-9144-x)。
[0394] 根據BCS的溶解度分類界限是基于IR產品的最高劑量強度。通過使用BCS方法，ii 定無定形萊特莫韋在生理抑條件下的平衡溶解度。在37 ± rc下在pH范圍為1-7.5的水性介 質中測定無定形萊特莫韋的抑溶解度曲線。評估足夠數目的抑條件W精確限定無定形萊特 莫韋的抑溶解度曲線。用于溶解度測定的抑條件數目是基于萊特莫韋的電離特性。在每個 pH條件下進行最少Ξ次重復的溶解度測定。
[039引詳細地；
[0396] 萊特莫韋的最高劑量示例性地是240mg。當溶解在250ml中時，運相當于0.96mg/ml 的濃度。根據FDA-行業(yè)指南，對于基于生物藥劑學分類系統(tǒng)的立即釋放固體口服劑量的體 內生物利用度和生物等效性研究的豁免(Guidance for IndustiT,Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosages Based on a Biopharmaceutics Classification System)，在攬拌24小時后在37 °c±rc下在標準緩沖溶液中測定萊特莫