技術(shù)，制造根據(jù)規(guī)格具有可接受的物理參數(shù)和充分溶 出的30mg片劑。
[0536] 另外，成功地制造了在均質(zhì)系列中具有最高劑量強度的利用干式造粒技術(shù)的一個 試驗。對于所有劑量強度，物理數(shù)據(jù)和溶出都是可接受的。
[0537] 7)根據(jù)本發(fā)明用于沉淀的API的四種劑量強度的示例性制劑 [053引表19:劑量強度30mg、60mg、120mg和240mg萊特莫韋的示例性制劑 [0539]
[0540] 8)用于沉淀的萊特莫韋的干式造粒的滾壓機
[0541] 隨后，將干式造粒過程轉(zhuǎn)移至滾壓機。與用于初始可行性批料的研磨機對壓塊的 壓縮相比，滾筒壓實是更容易放大規(guī)模的干式造粒方法。與使用壓片機(壓制藥片）和研磨 的干式造粒相比，也通過使用Gedeis Mimpactor?滾壓機來改進粉末流動。通過使用更粗 糖等級的微晶纖維素來進一步優(yōu)化制劑。"初始"和"優(yōu)化"制劑示于下表20中。
[0542] 表20:用于滾筒壓實的作為干式造粒的沉淀的萊特莫韋的優(yōu)化制劑
[0543]
[0544] 8)的結(jié)果：
[054引隨后在對壓縮特性無負(fù)面影響的情況下將干式造粒方法規(guī)模放大至12kg批量大 小。在60mg劑量強度片劑和240mg劑量強度片劑代表性樣品的壓片過程開始、中間和最后所 獲取樣品的含量均一性顯示出萊特莫韋在片劑共混物內(nèi)的均質(zhì)性。所有片劑強度的溶出結(jié) 果都是可接受的。
[0546] 9)片劑制劑中的無定形萊特莫韋的所提出的存放期規(guī)格
[0547] 表21所提出的萊特莫韋片劑的規(guī)格和測試方法
[054引
[0549] nMT =不多于
[0550] 10)長期穩(wěn)定性
[0551] 利用顏色、溶出、降解產(chǎn)物的測試和在規(guī)律時間間隔下的測定法來進行長期穩(wěn)定 性研究W證實無定形萊特莫韋沉淀物片劑的穩(wěn)定性。
[0552] 在運些研究中使用的分析方法報道于表21中。另外，進行崩解、水含量和硬度/斷 裂負(fù)載作為信息測試。
[0553] 將包裝在具有防兒童開啟瓶蓋的45ml HDPE瓶中的每種劑量強度的萊特莫韋沉淀 物片劑的一個批次的樣品儲存在25°C/60%相對濕度和40°C/75%相對濕度下。報道了在儲 存36個月后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
[0554] 進行了附加的強制降解研究。將每種劑量強度的萊特莫韋的一個批次在60°C下儲 存3個月。為了評估水解穩(wěn)定性，將20mg劑量強度的一個批次在40°C/75%相對濕度下開放 儲存3個月。
[0555] 穩(wěn)定性研究結(jié)論
[0556] 在整個研究持續(xù)時期(36個月）內(nèi)，所有測試參數(shù)（即外觀、溶出、降解產(chǎn)物和測定 法)都符合存放期規(guī)格。萊特莫韋在長期儲存條件(25°C/60 %相對濕度)下和在加速儲存條 件(40°C/75%相對濕度)下是穩(wěn)定的；未觀測到顯著變化。檢測到降解產(chǎn)物僅輕微增加(最 多0.2%)。最大單一降解產(chǎn)物保持低于0.5%。代表性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)報道于圖8:a) ;b) ;c)的表 格中。
[0557] 因為在36個月穩(wěn)定性研究后可用的數(shù)據(jù)(在25°C/60%畑下的實時數(shù)據(jù))完全符合 存放期規(guī)格，并且考慮到降解產(chǎn)物沒有顯著增加，在儲存期間無結(jié)晶跡象或質(zhì)量發(fā)生任何 其他負(fù)面變化，所W對于兩種測試劑量強度指定36個月的存放期。
[0558] 11)呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋的絕對生物利用度
[0559] 在臨床試驗群組1中的藥代動力學(xué)目標(biāo)：
[0560] 評估在口服施用30mg呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋相對于30分鐘靜脈內(nèi)施用30mg萊 特莫韋(于150ml鹽水溶液0.9 %中）后的絕對生物利用度。
[0561 ] 設(shè)計
[0562]在開放標(biāo)簽、隨機化(對于治療順序）、單中屯、交叉設(shè)計(2個時期）中在12名健康女 性受試者中進行試驗群組1。受試者在一個時期內(nèi)經(jīng)由30分鐘輸注接受單一靜脈內(nèi)劑量為 30mg的萊特莫韋Γ參考"）并且在另一個時期內(nèi)接受單一口服劑量為30mg的呈無定形狀態(tài) 的萊特莫韋Γ測試"）。在兩個時期內(nèi)，受試者從第-1天至第4天(在第1天給藥后72小時)在 室內(nèi)（in-house)。兩個時期（即給藥)之間的洗脫期為至少一周。評估群組1中的30mg劑量 (參見圖7a和圖7b)。
[056引方法
[0564] 使用l.OOng/mL的定量下限化L0Q)測定萊特莫韋的血漿濃度。在WinNonlin中使用 實際取樣時間計算群組1的藥代動力學(xué)參數(shù)AUCo-oo、Cmax、F、AUCo-爾、tmax、λζ、11/2Z、化/F、化、 Vd/F、Vd、MRT、AUCq-oo/D、Cmax/D、AUCq-號/D。針對血漿濃度和所推導(dǎo)的藥代動力學(xué)參數(shù)計算 描述性統(tǒng)計。統(tǒng)計學(xué)包括樣本大小(η)、平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)、變異系數(shù)百分比（％CV)、幾 何平均值、中位值、最小值和最大值。在群組1中，使用線性混合作用模型，通過比較呈無定 形狀態(tài)的日服萊特莫韋（測試)和靜脈內(nèi)萊特莫韋（參考）的log轉(zhuǎn)換的AUCo-爾和AUCo-oo值， 在統(tǒng)計學(xué)上探索萊特莫韋的絕對生物利用度。在統(tǒng)計學(xué)分析中僅包括成對觀測結(jié)果。
[0565] 藥代動力學(xué)結(jié)果：
[0566] 參見圖7a和圖7b。
[0567] 結(jié)論；
[0568] 在單一30mg 口服和靜脈內(nèi)（30分鐘輸注)劑量的萊特莫韋之后，基于AUC日-蕭的統(tǒng)計 學(xué)分析，萊特莫韋的絕對生物利用度是76 %。
[0569] 12)BET比表面積分析
[0570] 在不同批次的沉淀的無定形萊特莫韋上進行BET比表面積分析。在根據(jù)W0 2006/ 133822的實施例11制造的一批萊特莫韋（稱為BXR3GBL)上進行BET比表面積分析。所述分析 的結(jié)果示于下表22中：
[05川表22邸T比表面積分析
[0572]
[0573] 從表22中可W得出，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)WO 2006/133822制備的批次BXR3G化具有平均 BET值為0.64mVg的SSA，而本發(fā)明的沉淀的無定形萊特莫韋具有平均BET值范圍為1.03m2/g (試驗編號 40483515)至 2.25m^g(試驗編號 40479198)的 SSA。
[0574] 特定邸T方法由W下參數(shù)表征：
[05巧]原理：在77K下氮氣吸附；根據(jù)化unaue;r,Emmett和化lle;r(BET)的方法 [0576] 方法:根據(jù)USP<84於的體積測定方法(方法II)
[05"77]儀器：Tristar 3000AacPr邱 061 (Micromeritics)
[057引樣品質(zhì)量:約1.5-2.5g
[0579]樣品制備:在40°C下在真空(最終真空<2.7Pa)下脫氣2小時
[0580] 壓力范圍p/p0:0.05-0.15(3個數(shù)據(jù)點）。
[0581] 13)激光衍射粒度分布分析(Mastersizer 2000)
[0582] 在兩個批次的本發(fā)明的沉淀無定形萊特莫韋和一個批次的根據(jù)WO 2006/133822 的實施例11制造的無定形萊特莫韋（稱為BXR3GBL)上，同時使用Mastersizer 2000 (Malvern Instruments)的激光衍射技術(shù)，進行激光衍射粒度分布分析。分析結(jié)果個粒 度分布圖表形式呈現(xiàn)于圖9(a-c)中并且結(jié)果的數(shù)值部分示于下表23中：
[0583] 表23激光衍射粒度分布分析(Mastersizer 2000)與另一次邸化k表面積測量
[0584]
[0585] 從表23中可W得出，通過根據(jù)W0 2006/133822的實施例11的方法制備的現(xiàn)有技術(shù) 批次BXR3G化相比于本發(fā)明的沉淀的無定形萊特莫韋表現(xiàn)出顯著更高的粒度中位值。運表 明BXR3G化的粒度分布明顯高于根據(jù)本發(fā)明的沉淀的無定形萊特莫韋的粒度分布。
[0586 ]特定PSD分析方法由W下參數(shù)表征：
[0587] 裝置:Mastersizer 2000,具有干式分散
[0588] 程序：Fraunhofer;稱入量：0.3-0.4g
[0589] 測量時間：20秒
[0590] 背景時間：6秒
[0591] 遮蔽限度:0.5 %至6 %
[0592] 樣品盤:微體積;具有球的小篩
[0593] 進料速率:45-55 %
[0594] 分散壓力：2.5己
[0595] 進行四次獨立分析并且將結(jié)果取平均值。
[0596] 14)通過氣相色譜法進行純度測定
[0597] 通過氣相色譜法對四個批次的沉淀的無定形萊特莫韋進行純度測定并且對一個 批次的根據(jù)W0 2006/133822的實施例11制造的無定形萊特莫韋（稱為BXR3GBL)進行純度測 定。分析結(jié)果示于下表24中：
[0598] 表24通過氣相色譜法進行純度測定
[0599]
[0600] 從表24中可W得出，根據(jù)WO 2006/133822的實施例11制備的現(xiàn)有技術(shù)批次 BXR3G化相比于通過本發(fā)明方法獲得的沉淀的無定形萊特莫韋顯示出顯著增加的有毒雜質(zhì) 含量。
【附圖說明】
[0601] 圖1:沉淀實驗。條目1-3:用甲醇、乙醇和乙臘蒸饋除去MTBE;通過添加水沉淀萊特 莫韋。條目4:用丙酬蒸饋除去MTBE;通過添加至水來沉淀萊特莫韋。條目5-6:反向沉淀:分 別向丙酬和乙臘溶液添加水。條目7-11:使用甲醇、乙醇、乙臘、DCM和MTBE作為揮發(fā)性溶劑 進行滾筒干燥的萊特莫韋的滾筒干燥器模擬。指示產(chǎn)率因玻璃壁上的物質(zhì)損失而減少。 [060引圖2:示出來自圖1的條目11的XRPD衍射圖。使用MT肥作為揮發(fā)性溶劑通過滾筒干 燥的萊特莫韋的滾筒干燥器模擬來分離條目11的樣品。該圖對于無定形固體如萊特莫韋來 說是典型的。所有其他衍射圖（條目1至10)相對于條目11的衍射圖來說是基本上相同的。顯 然，所有分離技術(shù)都產(chǎn)生無定形物質(zhì)(也參見圖1中的"根據(jù)XRTO的形態(tài)"一欄）。
[0603] 圖3:分離的萊特莫韋的HPLC色譜圖。
[0604] 圖4:無定形萊特莫韋的拉曼光譜。根據(jù)歐洲藥典VI版，使用光譜儀化uker RFS 100/S型拉曼光譜儀如下進行拉曼光譜測量:激發(fā)激光功率400mW，分辨率2cnf 1，掃描次數(shù)= 128，采集范圍3300-Ocnfi，孔徑5.0mm，96孔板玻璃小瓶，和線性基線校正的光譜處理，歸一 化。圖4示出固體萊特莫韋（1)和溶解的萊特莫韋(2)相比于DMS0(3)的比較。與圖2的XRTO結(jié) 果一致，使用拉曼光譜也證實固體萊特莫韋是無定形的。
[0605] 圖5:無定形萊特莫韋在水中的溶解度。
[0606] 圖6:萊特莫韋的PH溶解度曲線。
[0607] 圖7a和圖7b:藥代動力學(xué)結(jié)果。測試萊特莫韋在30mg亞治療劑量下的絕對生物利 用度。
[0608] 圖8:a)測試240mg萊特莫韋的片劑穩(wěn)定性特性;b)測試60mg萊特莫韋的片劑穩(wěn)定 性特性;C)測試120mg萊特莫韋的片劑穩(wěn)定性特性。
[0609] 圖9:a)根據(jù)本發(fā)明的一批沉淀的萊特莫韋（1300750)的粒度分布圖表顯示具有約 2至3分鐘的時間差的不同部分;b)根據(jù)本發(fā)明的另一批沉淀的萊特莫韋（1300735)的粒度 分布圖表顯示具有低于2分鐘的時間差的不同部分;C)根據(jù)WO 2006/133822 A1的實施例11 制造的一批萊特莫韋（稱為BXR3GBL)的粒度分布圖表顯示具有約2分鐘的時間差的不同部 分。
[0610] 圖10:本發(fā)明的批次10101001的沉淀的無定形萊特莫韋在25°C/60%相對濕度(長 期條件)下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
[0611] 圖11:本發(fā)明的批次09041001的沉淀的無定形萊特莫韋在25°C/60%相對濕度下 持續(xù)48個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
[0612] 圖12:萊特莫韋的優(yōu)選合成路線的反應(yīng)方案。步驟4)-溶劑切換之前的左下方的星 號指示根據(jù)本發(fā)明起始分離的步驟。本文中，最優(yōu)選的分離方法示例性示出溶劑切換為丙 酬(4)，接著噴霧沉淀至水中（5)。然后通過離屯、分離。
【主權(quán)項】
1. 下式(I)表示的萊特莫韋，其呈無定形狀態(tài)并且適合用于固體口服劑型中，其中所述萊特莫韋的特征在于 i)當(dāng)進行肥T比表面積分析時，比表面積為至少ImVg 和/或 i i)當(dāng)進行粒度分布分析時，粒度分布中位值不超過10皿。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的萊特莫韋，其中所述無定形狀態(tài)的特征在于，當(dāng)通過Ξ種標(biāo)準(zhǔn) XRPD方法i)、ii)或iii)中的任一種測定所述萊特莫韋時，在2%的檢測限內(nèi)沒有可檢測的 結(jié)晶含量/信號； 其中在i)中，在具有1.9mm(直徑）的有效表面積的旋轉(zhuǎn)樣品支架上制備萊特莫韋粉末 樣品；使用裝備有LynxEye PSD檢測器和Μβ濾波器并利用在40kV和30mA下操作的化Κα福射 的化uker D8 Advance粉末衍射儀來記錄粉末衍射圖案；并且使用步長0.06°與步進時間 0.5秒進行測量； 其中在ii)中，使用裝備有次級石墨單色器并利用在40kV和30mA下操作的CuKa福射的 Siemens粉末衍射儀D5000;有效表面積等于6 X 10mm;并且使用步長0.02°與步進時間2秒進 行測量； 其中在iii)中，在0° <2 0 <100°的掃描范圍和Δ (2 0 )=0.005°的步寬下，使用裝備有 Ge;rmanium( 111)單色器616.2和來自Huber的成像板Guinier相機G670并利用在40kV和30mA 下操作的CuKa福射的Seifert X射線管DX-Cu8*0,4-S。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的萊特莫韋，其中所述呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋是具有5.55 的pl的兩性離子。4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的萊特莫韋，其能夠通過W下方法獲得： a)提供萊特莫韋的有機溶液，和W下中的任一種： bl)通過在30°C至60°C、特別是40°C至50°C的溫度下將在揮發(fā)性有機溶劑、特別是丙酬 中的所述有機溶液進行滾筒干燥來分離所述萊特莫韋，并且隨后干燥所得的無定形萊特莫 韋，或 b2)通過使無定形萊特莫韋從水混溶性溶劑、特別是丙酬或乙臘沉淀至作為反溶劑的 過量水中來分離所述萊特莫韋，并且隨后過濾或離屯、所得的萊特莫韋。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的萊特莫韋，其中根據(jù)步驟b2)的方法具有最終干燥步驟。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的萊特莫韋，其中在步驟bl)或b2)中獲得的萊特莫韋通過濕 式造粒進行加工。7. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的萊特莫韋，其中在步驟bl)或b2)中獲得的萊特莫韋通過干 式造粒進行加工。8. 根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項所述的萊特莫韋，其中所述呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋不 是通過萊特莫韋于有機溶劑中的溶液的噴霧干燥或蒸發(fā)來分離的。9. 根據(jù)權(quán)利要求4至8中任一項所述的萊特莫韋，其中在步驟b2)下，所述呈無定形狀態(tài) 的萊特莫韋不是通過使用醇、特別是甲醇或乙醇或者使用THF或1邸沉淀來分離的。10. -種用于獲得根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的萊特莫韋的方法，其包括W下步 驟： a)提供萊特莫韋的有機溶液，和W下中的任一種： bl)通過在30°C至60°C、特別是40°C至50°C的溫度下將在揮發(fā)性有機溶劑、特別是丙酬 中的所述有機溶液進行滾筒干燥來分離所述萊特莫韋，并且隨后干燥所得的無定形萊特莫 韋，或 b2)通過使無定形萊特莫韋從水混溶性溶劑、特別是丙酬或乙臘沉淀至作為反溶劑的 過量水中來分離所述萊特莫韋，并且隨后過濾或離屯、所得的萊特莫韋。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其在步驟b2)之后還包括最終干燥步驟。12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其還包括通過濕式造粒加工在步驟bl)或b2)中 獲得的萊特莫韋的步驟。13. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其還包括通過干式造粒加工在步驟bl)或b2)中 獲得的萊特莫韋的步驟。14. 根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項所述的方法，其中步驟b2)中的沉淀不是在使用醇或 使用THF或MEK時進行的。15. -種固體藥物制劑，其包含呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋，其中所述固體藥物制劑能口 服施用。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的固體藥物制劑，其包含如權(quán)利要求1至9中任一項所述的呈 無定形狀態(tài)的萊特莫韋。17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的固體藥物制劑，其還包含聚維酬、交聯(lián)簇甲纖維素鋼、 微晶纖維素、膠態(tài)無水二氧化娃和硬脂酸儀。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的固體藥物制劑，其中包含30.0%至50.0%w/w的量的所述呈 無定形狀態(tài)的萊特莫韋，包含2.0%至10.0%w/w的量的所述聚維酬，包含2.0%至10.0%w/ W的量的所述交聯(lián)簇甲纖維素鋼，包含20.0%至70.0%w/w的量的所述微晶纖維素，包含 0.5 %至5.0%w/w的量的所述膠態(tài)無水二氧化娃，W及包含0.1 %至5.0 %w/w的量的所述硬 脂酸儀。19. 根據(jù)權(quán)利要求15至18所述的固體藥物制劑，所述固體藥物制劑當(dāng)W包含至少5mg的 呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋的所述制劑口服施用時，有效達到70% ±30%的萊特莫韋的絕對 生物利用度。20. 根據(jù)權(quán)利要求15至18中任一項所述的固體藥物制劑，其中當(dāng)使用歐洲藥典方法 2.9.3、裝置2，在50巧111的獎葉速度下在37.0°〇±0.5°(3下在10001111 0.蝴肥1/0.2%月桂基 硫酸鋼介質(zhì)中測試并通過反相HPLC在時間點30分鐘如下測量呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋的 溶出時，呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋表現(xiàn)出在30分鐘內(nèi)溶出度巧0 %，優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶出 度>60%，更優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶出度>70%，甚至更優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)溶出度>80%，最優(yōu) 選地在30分鐘內(nèi)溶出度>90% : HPLC操作條件： 巧;； Wa化rs Symmetry Nucleosil 100 C]8，40 mm X 4.0 min, ΙΟμιη 檢測波長： 巧6 nm. 大致運行時間： 4分鐘 大致保留財間： 13分鐘 柱溫度： 4(TC 注射體積: 20 流遽： 1.5 ml/inin 流動相： 緩沖液腳4.:獻藝臘；55/45如V。21. 根據(jù)權(quán)利要求15至20中任一項所述的固體藥物制劑，其中所述固體藥物制劑是立 即釋放制劑，其特征在于使用USP裝置I在10化pm下或使用USP裝置II在50巧m下在900ml或 更小體積的每種W下介質(zhì)中，在30分鐘內(nèi)溶出不少于85%的量的所述呈無定形狀態(tài)的萊特 吳韋： (1) 酸性介質(zhì)，例如不含酶的USP模擬胃液； (2) pH4.5緩沖液;和 (3) pH 6.8緩沖液或不含酶的USP模擬腸液。22. 根據(jù)權(quán)利要求15至21中任一項所述的固體藥物制劑，其中當(dāng)通過梯度反相HPLC如 下測定時，所述呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋在室溫25°C和60%相對濕度下儲存期間表現(xiàn)出至 少36個月的化學(xué)穩(wěn)定性： HPLC操作條件： 巧： Intertsil ODS川5 μ!η或巧效物 溶劑 己臆灑.1NHC1; 1 + 7(v/v) 洗脫液A: 水，pH. 2.40; B:乙臘 檢測波長： 235 nm 柱溫度： 4iTC 注射體積： 15 μL^ 流速： l.Oml/mm 運行時聞; 30分鐘。23. 根據(jù)權(quán)利要求15至22中任一項所述的固體藥物制劑，其用于與瘤疹病毒群相關(guān)、優(yōu) 選地與巨細胞病毒(CMV)相關(guān)、甚至更優(yōu)選地與人類巨細胞病毒化CMV)相關(guān)的疾病的預(yù)防 方法或治療方法中。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的固體藥物制劑，其用于選自W下的疾病的預(yù)防方法或治療 方法中：受試者中的HCMV感染，特別是患有AIDS、HCMV肺炎、HCMV腦炎W及胃腸道和全身性 HCMV感染的受試者中的HCMV感染，新生兒和兒童中的HCMV感染，孕婦的急性HCMV感染，免疫 抑制癌癥患者中的HCMV感染、需要處理HCMV介導(dǎo)的腫瘤進展的HCMV陽性癌癥患者中的HCMV 感染。
【專利摘要】本發(fā)明提供無定形萊特莫韋和其可口服施用的固體藥物制劑(立即釋放制劑)。所述無定形萊特莫韋當(dāng)從有機溶液中分離出來時適合于立即釋放制劑，所述無定形萊特莫韋的分離是通過在30℃至60℃的溫度下將在揮發(fā)性有機溶劑、特別是丙酮中的有機溶液進行滾筒干燥，并且隨后干燥所得的無定形萊特莫韋；或通過從選自丙酮或乙腈的水混溶性溶劑沉淀至作為反溶劑的過量水中來分離所述無定形萊特莫韋，并且隨后過濾或濃縮所得無定形萊特莫韋。所述無定形萊特莫韋的立即釋放制劑旨在用于與皰疹病毒群相關(guān)、優(yōu)選地與巨細胞病毒(CMV)相關(guān)、甚至更優(yōu)選地與人類巨細胞病毒(HCMV)相關(guān)的疾病的預(yù)防方法或治療方法中。
【IPC分類】A61K31/517, C07D239/84, A61P31/22
【公開號】CN105555771
【申請?zhí)枴緾N201480040969
【發(fā)明人】維爾弗里德·施瓦布, 迪爾克·云格, 克里斯蒂安·施克安德爾, 威爾雅納·梅爾滕斯, 邁克爾·利默特, 克萊門斯·博特, 馬蒂亞斯·貝爾韋, 妮科爾·林德曼
【申請人】艾庫里斯抗感染治療有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2014年6月19日
【公告號】CA2916143A1, EP3010891A1, US20160145216, WO2014202737A1