r>[0036] (c)化合物ix-a與鹵代烷活化的
發(fā) 生反應(yīng)，生成化合物χ-a，如果環(huán)Α為部分不飽和環(huán)，則可以進一步通過氫化還原反應(yīng)將環(huán)A 轉(zhuǎn)化為飽和環(huán)；
[0037] 或
[0038] (a)化合物vii-b與N-Boc保護的雜環(huán)發(fā)生碳氮或碳碳偶聯(lián)反應(yīng)，生成化合物 Viii-b，所述偶聯(lián)反應(yīng)可以是在催化劑例如四三苯基膦鈀作用下發(fā)生的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 或在催化劑例如三（二亞芐基丙酮）二鈀作用下發(fā)生的碳氮偶聯(lián)反應(yīng)；
[0039] (b)化合物viii-b在三氟乙酸（TFA)下脫去Boc保護基，得到化合物ix-b ;
[0040] (c)化合物ix-b與鹵代$
發(fā) 生反應(yīng)，生成化合物x-b，如果環(huán)A為部分不飽和環(huán)，則可以進一步通過氫化還原反應(yīng)將環(huán)A 轉(zhuǎn)化為飽和環(huán)。
[0041] 化合物vii-a/b的合成可以參考中國發(fā)明專利申請公開CN102459172A。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供了通式（I)所示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍 生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物的用途，其作為ALK選擇性抑制 劑的用途，和在制備用于預(yù)防和/或治療與漸變性淋巴瘤酶相關(guān)的細胞異常增殖、形態(tài)變 化或運動功能亢進等疾病，或者與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病，尤其是用于治療和/或 預(yù)防腫瘤生長或轉(zhuǎn)移等疾病藥物中的用途。
【具體實施方式】
[0043] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步闡述。這些實施例僅是出于解釋說明的目 的，而不限制本發(fā)明的范圍和實質(zhì)。
[0044] i-NMR用 Varian MercuryAMX3〇0 型儀測定。二（三甲基硅基）氨基鈉（NaHMDS)、 二（二亞芐基丙酮）二把[Pd2(dba)3]、2-二環(huán)己基勝_2'，6' -二甲氧基_1，Γ -聯(lián)苯 [S-Phos]、四三苯基膦鈀[Pd(PPh3)4]、三氟乙酸[TFA]購自J&K Chemical百靈威化學(xué)試劑 公司，其余試劑購自中國醫(yī)藥試劑有限公司。所有溶劑在使用前均經(jīng)過重新蒸餾，所使用的 無水溶劑均是按標準方法干燥處理獲得。除另有說明外，所有反應(yīng)均是在氮氣保護下進行 并TLC跟蹤，后處理時均經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌和無水硫酸鈉干燥過程；產(chǎn)品的純化除 說明外均使用硅膠（200-300目）柱色譜法，其中硅膠（200-300目）購自青島海洋化工廠， GF-254薄層硅膠板購自煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司。
[0045] 實施例1化合物S1的制備
[0046]
[0047] 化合物1-1的合成參考中國發(fā)明專利申請公開CN102459172A。
[0048] 化合物1-3的合成：
[0049] 將lmmol化合物1-1和1. 4mmol的化合物1-2溶于10ml 1，4-二氧六環(huán)中，加入 0. 2mmol的Pd(PPh3)4及5ml 2M碳酸鈉溶液，微波110°C，反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢過濾除去 不溶物，濾液蒸干拌硅膠過柱得化合物1-3。
[0050] 化合物1-4的合成：
[0051] 將1. 67mmol化合物1-3溶于6ml干燥的二氯甲燒，加入3ml三氟乙酸，室溫攪拌 30min。反應(yīng)完畢直接減壓蒸出溶劑，得到化合物1-4,直接用于下一步反應(yīng)。
[0052] 化合物1-5的合成：
[0053] 將化合物1. 67mmol化合物1-4溶于15ml乙腈，加入1. 4eq的3-溴甲基-3-輕甲 基氧雜環(huán)丁烷和4eq的無水碳酸鉀，80°C反應(yīng)20h。加入乙酸乙酯及水分層，除去水層，有機 層飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后過柱得到化合物1-5。
[0054] 化合物S1的合成：
[0055] 將1. 6mmol化合物1-5溶于10ml甲醇，加入0. leq 10 %的鈀碳，室溫常 壓氫化3h，反應(yīng)完畢濾去鈀碳，濾液過柱得目標化合物S1。4 NMR (300MHz，⑶Cl3) δ 10. 09 (s, 1H), 8. 42 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 8. 31 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 73 (s, 1H), 7. 61 (s, 1H), 7. 52(d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 51(d, J = 8. 1Hz, 1H), 5. 79 (s, 1H), 4. 56 (d, J = 6. 0Hz, 2H), 4. 46 (d, J = 5. 8Hz, 2H), 4. 20 (s, 2H), 3. 81 (m, 4H), 3. 00 (s, 2H), 2. 62 (m, 1H), 2. 50 (m, 2H), 2. 39 (m, 2H), L 85 (s, 6H).
[0056] 實施例2化合物S2的制備
[0057]
1-4 S2
[0058] 將1.6mmol化合物1-4溶于10ml無水乙醇，加入5當量的Ν,Ν-二異丙基乙 胺和1.4當量的1，6-二氧雜螺[2. 5]辛烷，70°C反應(yīng)3h，加入乙酸乙酯和水分層，有 機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過柱得到化合物S2。4 NMR (300MHz，⑶Cl3) δ 9. 70 (s, 1H), 8. 52 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 8. 36 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 75 (s, 1H), 7. 61 (s, 1H), 7 .55 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 50 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 6. 21 (s, 1H), 3. 84 (m, 4H), 3. 40 (s, 2H), 2. 96 (m, 2H), 2. 63 (s, 2H), 2. 51 (s, 2H), 1. 85 (s, 6H), L 70 - 1. 61 (m, 2H), 1. 52 (d, 2H).
[0059] 實施例3化合物S3的制備
[0060]
[0061] 將1. 5mmol化合物S2溶于10ml甲醇，加入0. leq 10%的鈀碳，室溫常壓氫化3h, 反應(yīng)完畢濾去鈀碳，濾液過柱得化合物S3。? NMR(300MHz，CDC13) δ 9. 40 (s，1H)，8. 52 (d，J =8. 2Ηζ, 1Η), 8. 35 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 75 (d, J = 3. 5Hz, 1H), 7. 55 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 45 (s, 1H), 7. 34 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 3. 81 (m, 4H), 3. 02 (d, 2H), 2. 62 (m, 1H), 2. 56 (m, 2H), 2. 41 (m, 2H), 1. 87 (s, 4H), 1. 83 (s, 6H), 1. 62 (m, 2H), 1. 50 (m, 2H).
[0062] 實施例4化合物S4的制備
[0063]
S4
[0064] 化合物4-1的合成參考中國發(fā)明專利申請公開CN102459172A。
[0065] 化合物4-2的合成：
[0066] 將lmmol化合物4-1溶于10ml干燥二氧六環(huán)，加入1. 4當量的N-Boc哌嗪，0. 2當 量的Sphos，0. 05mmol Pd2(dba)3，氮氣交換，加入4mmol NaHMDS，60°C反應(yīng)lh。加入乙酸乙 酯和水分層，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過柱得到化合物4-2。
[0067] 化合物4-3的合成：
[0068] 參見實施例1中化合物1-4的合成，用化合物4-2替換化合物1-3。
[0069] 化合物S4的合成：
[0070] 參見實施例1中化合物，用化合物4-3替換化合物1-4。4 NMR (300MHz, CDC13) δ 1 〇. 26 (s, 1H) , 8. 5 1 (d, J = 8. 2Hz, 1H) , 8. 27 (s, 1H) , 7 .71 (s, 1H) , 7. 53 (d, J = 7. 9Hz, 1H) , 7. 14 (s, 1H) , 5. 8 1 (s, 1H) , 4. 57 (d, J = 6. 0Hz, 2H), 4. 45(d, J = 5. 8Hz, 2H), 4. 20 (s, 2H), 3. 00 (d, J = 10. 6Hz, 6H), 2. 70 (d, J = 7. 1Hz, 6H), 1. 80 (s, 6H), 1. 27 (t, J = 7. 4Hz, 3H).
[0071 ] 實施例5化合物S5的制備
[00721
[0073] 參見實施例4中化合物我S4的合成，用化合物1-1替換化合物4-1。 NMR (300MHz, CDC13) δ 9. 89 (s, 1H) , 8. 50 (d, J = 8. 2Hz, 1H) , 8. 32 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 70(d, J = 3. 5Hz, 1H), 7. 52 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 41 (s, 1H), 7. 32 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 4. 57(d, J = 6. 0Hz, 2H), 4. 45 (d, J = 5. 9Hz, 2H), 4. 20 (s, 2H), 3. 30 (d, J = 10. 4Hz, 6H), 2. 97 (d, J = 7. 0Hz, 4H), 1. 80 (s, 6H).
[0074] 實施例6化合物S6