的制備
[0075] H-y?
[0076] 參見實施例2中化合物S2的合成，用化合物4-3替換化合物1-4。4 NMR (300MHz，CDC13) δ 9. 53 (s，1H)，8. 52 (d，J = 8. 2Hz，1H)，8. 27 (s，1H)，7. 72 (s，1H)，7. 54 ( d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 18 (s, 1H), 3. 79 (s, 4H), 3. 04 (s, 4H), 2. 84 (s, 4H), 2. 71 (q, J = 7. 5Hz, 2 H), 2. 45 (s, 2H) ,1-81 (s, 6H), 1. 56 (d, 4H), 1. 29 (t, J = 7. 5Hz, 3H).
[0077] 實施例7化合物S7的制備
[0078]
[0079] 化合物7-2的合成：
[0080] 參見實施例4中化合物4-2的合成，用4- (N-B〇C-甲氨基）哌啶替換N-Boc哌嗪。
[0081] 化合物7-3的合成：
[0082] 參見實施例3中化合物4-3的合成，用化合物7-2替換化合物4-2。
[0083] 化合物S7的合成：
[0084] 參見實施例4中S4的合成，用化合物7-3替換4-3, 3-溴氧雜環(huán)丁烷代替3-溴 甲基-3-羥甲基氧雜環(huán) 丁烷。4 NMR(300MHz，CDCl3)Sl0.97(s，lH)，8.50(d，J = 8.1H z, 1H), 8. 26 (s, 1H), 7. 66 (s, 1H), 7. 50 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 18 (s, 1H), 4. 70 (dt, J = 13. 1, 5. 8Hz, 4H), 4. 09 - 3. 94 (m, 1H), 3. 28 (d, J = 10. 7Hz, 2H), 2. 83 - 2. 63 (m, 4H), 2. 45 (s ,1H), 2. 27 (s, 3H), 1. 86 (s, 6H), 1. 74 (s, 4H), 1. 22 (t, J = 7. 3Hz, 3H).
[0085] 實施例8化合物S8的制備
[0086]
[0087] 化合物8-2的合成：
[0088] 參見實施例1中化合物1-3的合成，用化合物4-1替換化合物1-1。
[0089] 化合物8-3的合成：
[0090] 參見實施例1中化合物1-4的合成，用化合物8-2替換化合物1-3。
[0091] 化合物S8的合成：
[0092] 參見實施例2中化合物S2的合成，用化合物8-3替換化合物1-4。4 MMR(300MHz，CDCl3+Me0D)S8.31(t，J = 7.7Hz，lH)，8.10(d，J = 7.3Hz，lH)，7.73- 7. 63 (m, 1H), 7. 40 (dt, J = 8. 2, 4. 2Hz, 1H), 7. 17 (d, J = 5. 3Hz, 1H), 5. 98 (s, 1H), 3. 93 (d, J =6. 6Hz, 4H), 3. 79 (s, 2H) 3. 70 (s, 2H), 3. 37 (d, J = 10. 2Hz, 2H), 2. 55 (dd, J = 14. 9, 7. 4Hz ，2H), 1. 84 (s, 6H)，1. 82 (d, J = 6. 8Hz, 2H), 1. 62 (m, 4H)，1. 15 (t, J = 7. 4Hz, 3H)。
[0093] 實施例9化合物S9的制備
[0094]
[0095] 化合物9-2的合成：
[0096] 參見實施例4中化合物4-2的合成，用化合物9-1替換N-Boc哌嗪。
[0097] 化合物9-3的合成：
[0098] 參見實施例4中化合物4-3的合成，用化合物9-2替換化合物4-2。
[0099] 化合物S9的合成：
[0100] 參見實施例4中化合物S4的合成，用化合物9-3替換化合物4-3。4 NMR(300MHz，CDCl3+Me0D)S8.44(d，J = 8.0Hz，lH)，8.08(s，lH)，7.71(s，lH)，7.48d，J = 8. 2Hz, 1H), 6. 59 (s, 1H), 4. 55 (d, J = 5. 9Hz, 2H), 4. 45 (d, J = 5. 9Hz, 2H), 4. 27 (s, 2H), 4. 25 (s, 2H) 4. 20 (s, 6H), 2. 62 (m, 2H), 1. 81 (s, 6H)，1. 25 (t, J = 7. 4Hz, 3H)。
[0101] 實施例10化合物sio的制備
[0102]
[0103] 參見實施例6中的化合物S6的合成，用化合物9-3替換化合物4-3。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 40 (d，J = 8. 0Hz，1H)，8. 06 (s，1H)，7. 71 (s，1H)，7. 47d，J = 8. 2Hz， 1H), 6. 59 (s, 1H), 5. 59 (s, 1H), 4. 32 (m, 4H), 4. 23 (s, 4H) 4. 20 (s, 4H), 2. 64 (m, 2H), 3. 24 (s, 2 Η)，1· 82 (s，6H)，1· 67 (m，4H)，1· 23 (t，J = 7. 4Hz，3H)。
[0104] 實施例11化合物SI 1的制備
[0105]
[0106] 參見實施例6中化合物S6的合成，用化合物11-1替換N-Boc哌 嗪。1Η 匪R(300MHz，CDC13) δ 11. 10 (s，1H)，8. 50 (t，J = 8. 0Hz，1H)，8. 15 (d，J = 7. 9Hz, 1H), 7. 65 (s, 1H), 7. 47 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 6. 81 (s, 1H), 3. 96 (m, 4H), 3. 63 -3. 46 (m, 4H), 3. 39 (m, 2H), 3. 26 (s, 2H), 2. 67 (dd, J = 14. 7, 7. 2Hz, 2H), , 1. 84 (d, J = 19. 5Hz, 6H), 1. 55 (m, 4H)，1. 28 (d, J = 4. 7Hz, 2H)，1. 16 (t, J = 7. 6Hz, 3H)。
[0107] 實施例12化合物S12的制備
[0108]
[0109] 參見實施例4中化合物S4的合成，用化合物11-3替換化合物4-3。 NMR (300MHz, CDC13) δ 11. 03 (s, 1H) , 8. 51 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 8. 14 (d, J = 7. 9Hz, 1H) , 7. 65 (s, 1H) , 7. 45 (t, J = 7. 5Hz, 1H) , 6. 84 (s, 1H) , 4. 54 (d, J = 5. 9Hz, 2H), 4. 45 (d, J = 5. 9Hz, 2H), 4. 14 (s, 2H), 3. 64 - 3. 46 (m, 4H), 3. 39 (m, 2H), 3. 25(s, 2H), 2. 67(dd, J = 14. 7, 7. 2Hz, 2H), 1. 81 (d, J = 19. 5Hz, 6H), 1. 25 (d, J = 4. 7Hz, 2H)，1. 15 (t, J = 7. 6Hz, 3H)。
[0110] 實施例13化合物S13的制備
[0111] 入. Ron
[0112] 化合物13-1的合成參考中國發(fā)明專利申請公開CN102459172A。
[0113] 化合物13-2的合成：
[0114] 將化合物13-1及10當量的1-Boc哌嗪溶解于N-甲基吡咯烷酮（NMP)中，加熱至 120°C，反應完全后將反應液冷卻，緩慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有機相用飽和食 鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后拌樣過柱，得目標化合物。
[0115] 化合物13-3的合成：
[0116] 參見實施例1中化合物1-4的合成，用化合物13-2替換化合物1-3。
[0117] 化合物S13的合成：
[0118] 參見實施例1中化合物1-5的合成，用化合物13-3替換化合物1-4。4 NMR(300MHz，CDCl3+MeOD) δ 8. 42 (s，1H)，8. 27 (d，J = 6. 2Hz，1H)，7. 68 (s，1H)，7. 38 (d，J = 8. 1Hz, 1H), 7. 03 (s, 1H), 4. 55 (d, J = 6. 0Hz, 2H), 4. 41 (d, J = 5. 9Hz, 2H), 4. 20 (s, 2H), 3. 41 -3. 30 (d, J = 10. 2Hz, 6H), 2. 97 (d, J = 7. 1Hz, 4H) ,1-81 (s, 6H).
[0119] 實驗實施例：受體酪氨酸激酶ALK分子水平活性評價
[0120] 1.受體氨酸激酶ALK分子水平酶活抑制初步評價實驗
[0121] (1)酶反應底物Poly(Glu，Tyr)4:l用無鉀離子的PBS(10mM磷酸鈉緩沖液，150mM NaCl，pH7. 2-7. 4)稀釋成20 μ g/mL，125 μ L/孔包被酶標板，置37°C反應12-16小時。棄去 孔中液體。洗板，用2