Tc標記的多價糖扇形樹狀分子配合物和其用途、及多價糖扇形樹狀分子配體和其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明設及放射性藥物化學和臨床核醫(yī)學技術(shù)領域，具體設及一種"mjc標記的多 價糖扇形樹狀分子配合物和其用途、可用于制備所述"mjc標記的配合物的多價糖扇形樹狀 分子配體和其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 肝臟疾病一直是全球性重要公共衛(wèi)生問題之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，全 球皿V攜帶者約3.5億，占世界人口的5%，HCV感染者約1.7億。我國是肝臟疾病高發(fā)國，肝病 人數(shù)約占全球肝病人數(shù)1/3,每年有11萬人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%。對于 慢性肝炎、肝硬化W及肝癌等肝臟疾病進行早期診斷并對肝臟的功能狀態(tài)進行準確評價， 是指導治療和評價預后的有效依據(jù)，也對肝臟圍術(shù)期具有重大意義（圍術(shù)期是指從病人因 需手術(shù)治療住院時起，至出院時止的期限）。
[0003] 分子影像(Molecular Imaging)可W通過無創(chuàng)的顯像技術(shù)研究正?；虿±頎顟B(tài)下 的分子過程。其中核醫(yī)學的分子影像診斷技術(shù)，包括單光子發(fā)射斷層顯像(SPECT)和正電子 發(fā)射斷層顯像(PET)，已在臨床上得到廣泛應用，它具有高特異性和靈敏性，是分子影像領 域的重要研究方向。肝臟核醫(yī)學顯像的發(fā)展，特別是ASGPr(去唾液酸糖蛋白受體)顯像劑的 出現(xiàn)，為肝臟功能的評估提供了一種無創(chuàng)、靈敏、準確的方法。
[0004] ASGPr (Asialoglycoprotein receptor)即去唾液酸糖蛋白受體，是一種跨膜蛋 白，主要位于哺乳動物肝臟實質(zhì)細胞上，參與血清蛋白的肝臟代謝過程。ASGPr可W在一定 程度上反映出有效肝細胞功能，在肝炎、肝硬化或肝癌等肝損傷性疾病發(fā)生時，其數(shù)量和活 性均受到損害。因此可W利用ASGPr介導的內(nèi)吞機制制備ASGPr祀向的分子探針，實現(xiàn)肝臟 功能的診斷和評價的目的。1984年Vera等通過化學合成方法將半乳糖結(jié)構(gòu)與人血清白蛋白 偶聯(lián)得到新乳糖白蛋白（galactosyl-neoglycoa化umin，NGA)，并經(jīng)"mjc標記后進行肝顯像 研究。1986年 Kubo1:a 等研制了一種99mτc標記GSA(99mTc-diethパenet;riaminepen1:aacetic acid-galactosyl-human serum a化umin)，通過增加雙功能連接劑DTPA(二乙締 Ξ胺五乙 酸)結(jié)構(gòu)，簡化了標記條件，減少了非特異性結(jié)合。日本已經(jīng)利用ASGPr顯像劑為核醫(yī)學肝臟 SPECT顯像建立了Ξ維肝臟模型，該顯像技術(shù)可W真實、數(shù)字化地反映肝臟功能，運樣既可 W對肝硬化患者術(shù)前肝功能進行正確的評估，幫助預測手術(shù)風險、制定治療方案，降低肝臟 手術(shù)的圍手術(shù)期死亡率。
[0005] 但是采用蛋白或聚合物骨架的高分子ASGPr探針具有較高的分子量和較寬的分子 量分布范圍。其每個分子骨架上偶聯(lián)的半乳糖基的個數(shù)(糖密度)會對ASGPr的親和力產(chǎn)生 影響，進而影響其在體內(nèi)的藥代動力學性質(zhì)；另一方面由于高分子ASGPr探針較大的分子體 積，使得其由于細胞吞隧作用在肝臟、脾臟等器官中往往具有較高的非特異性攝取，且在正 常組織中的清除速率較慢。運些因素都會對顯像時模型的建立、數(shù)據(jù)的處理造成影響，進而 影響對肝臟功能的準確評估。因此尋找小分子的ASGPr分子探針，克服采用高分子材料為骨 架的ASGPr分子探針的缺點，減少非特異性攝取，是目前本技術(shù)領域需要解決的重要課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為克服現(xiàn)有""Tc標記配合物在肝臟SPECT顯像領域存在的缺陷，本發(fā)明的一個目 的是提供一種"mjc標記的多價糖扇形樹狀分子配合物，其化學穩(wěn)定性強、生物性能好。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供所述""Tc標記的配合物的用途。
[0008] 本發(fā)明的還一個目的是提供用于制備所述""Tc標記的配合物的多價糖扇形樹狀 分子配體和其制備方法。
[0009] 本發(fā)明提供的"mjc標記的多價糖扇形樹狀分子配合物，其通式為：
[0010] ???Tc(R-HYNIC)(Tricine)m(L)n
[0011] 其中，m表示1或2，n表示0或1;L表示協(xié)同配體；R-肌NIC表示化A-G1-肌NIC、化A- G2-HYNIC、8LA-G3-HYNIC 所示結(jié)構(gòu)中的一種，
[001。 所述2LA-G1-HYNIC表示如下結(jié)構(gòu)：
[0013]
[0014] 所述4LA-G2-HYNIC表示如下結(jié)構(gòu)：
[0015]
[0016] 所述8LA-G3-HYNIC表示如下結(jié)構(gòu)：
[0017]
[001引其中的LA基團表示如下結(jié)構(gòu)：
[0019]
[0020] 上述""Tc標記的配合物中，共配體、協(xié)同配體可采用本領域常見的配體種類，其 中，共配體可W為Ν-Ξ(^甲基）甲基甘氨酸(Tricine)，其分子結(jié)構(gòu)式為：
[0021]
[0022] 協(xié)同配體可優(yōu)選采用Ξ(3-橫酷苯基)麟鋼鹽(TPPTS)或Ξ苯基麟單橫酸單鋼鹽 (TPPMS)中的一種，其分子結(jié)構(gòu)式分別為：
[0023]
[0024] 本發(fā)明提供的""Tc標記的配合物具有作為肝細胞去唾液酸糖蛋白受體SPECT顯像 劑的用途。
[0025] 本發(fā)明還提供了用于本發(fā)明所述""Tc標記配合物的多價糖扇形樹狀分子配體，具 有2LA-G1-HYNIC-R'、化A-G2-HYNIC-R'、8LA-G3-HYNIC-R' 中任一種所示結(jié)構(gòu)，
[00%] 所述2LA-G1-HYNIC-R'表示如下結(jié)構(gòu)：
[0032] 其中，R'基團表示阱基保護基團。
[0033] 上述多價糖扇形樹狀分子配體中，R'基團表示醒類化合物形成的阱基保護基團， 可增加配體的穩(wěn)定性。醒類化合物的種類本發(fā)明不做特別限定，只要能形成保護基團并能 在形成配合物時方便脫去即可，作為優(yōu)選的實施方案，包括但不限于苯甲醒、4-二甲氨基苯 甲醒、苯甲醒-2-橫酸鋼、4-簇基苯甲醒等等。
[0034] 本發(fā)明提供的多價糖扇形樹狀分子配體的制備方法，W乙二胺為起始原料，包括 W下步驟：
[0035] 1)將乙二胺的一個胺基采用保護基團R"進行保護；
[0036] 2)步驟1)所得的產(chǎn)物依次與丙締酸甲醋、乙二胺反應得到中間體G1，所述中間體 G1依次與丙締酸甲醋、乙二胺反應得到中間體G2,或所述中間體G2依次與丙締酸甲醋、乙二 胺反應得到中間體G3;
[0037] 3)步驟2)所得中間體的-N出與乳糖酸內(nèi)醋反應，形成中間體化A-G1、化A-G2或 8LA-G3；
[003引 4)脫除步驟3)所得中間體2LA-GU4LA-G2或8LA-G3中的保護基團護；
[0039] 5)將步驟4)所得產(chǎn)物與R'基團保護的6-阱基化晚-3-甲酸反應即得；
[0040] 其中，步驟2)的反應式如下：
[0041]
[0042] 上述制備方法中，R"表示叔下基幾基，步驟4)中使用Ξ氣乙酸將其脫除。
[0043] 上述制備方法中，乳糖酸內(nèi)醋的制備W及與-N出的反應可采用現(xiàn)有技術(shù)。
[0044] 上述制備方法中，步驟5)的反應可W在班巧酷亞胺和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存 在下進行反應。
[0045] 本發(fā)明提供的""Tc標記的多價糖扇形樹狀分子配合物可由所述多價糖扇形樹狀 分子配體制備形成，制備過程可W為現(xiàn)有方法經(jīng)過配體替換得到。
[0046] 具體來說，當不使用協(xié)同配體時，其制備過程可W為：
[0047] a.將多價糖扇形樹狀分子配體溶于緩沖液中；按照配體比共配體為1:5~2000、優(yōu) 選為1:5~1000的重量比，加入共配體Ν-Ξ(^甲基）甲基甘氨酸(Tricine)。
[004引 b.然后按還原劑比配體為1:0.5~800、優(yōu)選為1:1~800的重量比稱取還原劑并溶 于鹽酸溶液中；加入到步驟a所得溶液中，混合均勻，控制其pH在5.5~6.5之間。
[0049] C.將從醫(yī)用99M〇-"mTc發(fā)生器中淋洗獲得的高得酸根""TcOr淋洗液加入步驟b制 備的溶液中，密封后在沸水浴條件下反應10~100分鐘。
[0050] d.將步驟C所得標記化合物通過凝膠色譜柱進行純化。
[0051] 上述步驟a中的緩沖液可W為憐酸緩沖液，pH值為6.0。
[0052] 上述步驟b中的還原劑可W為將高價得("mTcViion還原為低價