的放射性主 要通過(guò)腎臟快速排出體夕K與臨床使用的""Tc-GSA相比，"mjc(化A-G2-HYNIC)(Tricine)2 在肝臟的絕對(duì)攝取值相對(duì)較低。但血液、腎臟等非祀器官中的放射性濃集明顯低于""Tc- GSA，且清除更快。相同實(shí)驗(yàn)條件下，""Tc-GSA在注射后30min腎臟及血液中的放射性攝取分 別為：（12.92±0.50)%ID/g、（2.32±0.15)%ID/g(n = 3)。
[0121] 抑制實(shí)驗(yàn)取同批次5只正常昆明小白鼠，于尾靜脈預(yù)注射O.lmL抑制劑(GSA溶于生 理鹽水，按lOmg/kg體重的劑量注射），5min后，于尾靜脈注射O.lmL 99?Tc(化A-G2-HYNIC) (TricineM約0.185MBq)。注射后lOmin后斷頭處死。取出屯、、肝、肺、腎、肌肉、骨、血等組 織，稱量并在得分析儀內(nèi)測(cè)其放射性計(jì)數(shù)。其結(jié)果與正常小鼠注射后lOmin的結(jié)果作對(duì)比。
[0122] Wmjc(化A-G2-HYNIC)(Tricine)姐正常小鼠體內(nèi)抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
[0123] 表2.正常小鼠體內(nèi)抑制實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（％ID/g±sd，n = 5)
[0124]
[0125]
[01%] 抑制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，通過(guò)預(yù)注射GSA，在lOmin時(shí)能夠明顯的抑制99?Tc(AA-G2- HYNIC) (Tricine)2在小鼠肝臟中的攝取(P<0.001)，在血液、腎臟等中非祀器官中的放射性 濃度有所增加。
[0127] 抑制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明通過(guò)預(yù)注射GSA，可有效抑制99?ΤC (化A-G2-HYNIC) (Tr i C ine) 2在肝中的攝取，證明其對(duì)ASGPr受體具有親和性。
[0128] 基于W上小鼠生物分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果，99mTc(4LA-G2-HYNIC)(Tricine)2表現(xiàn)出了優(yōu)良 的生物性能，有利于在未來(lái)的顯像中夠獲得清晰的圖像和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。同樣地，其他實(shí)施例 2、4-6也具備相似的優(yōu)異性能。
[0129] 測(cè)試?yán)?大鼠 SPECT動(dòng)態(tài)掃描結(jié)果
[0130] W實(shí)施例2中得到的配合物"mTc(2LA-Gl-HYNIC)(Tricine)2、實(shí)施例3中得到的配 合物99?Tc (化A-G2-肌NIC)(Tricine)2、實(shí)施例4中得到的配合物99?Tc(8LA-G3-肌NIC) (T;ricine)2 為例。
[0131] 取正常SD大鼠（200g)，采用異氣燒麻醉后，分別于尾靜脈注射0.5mL約37MBqS種 得-99m標(biāo)記的多價(jià)糖扇形樹狀分子配合物和0.5血約37MBq W叮C-GSA，注射劑量均為1.3 X l〇-8mol/kg。于注射后立即采用SPECT掃描儀進(jìn)行1小時(shí)的動(dòng)態(tài)掃描。采集結(jié)束后，勾畫肝臟、 腎臟、屯、臟的感興趣區(qū)ROI，分別得出肝臟、腎臟、屯、臟(血液)中的時(shí)間-放射性曲線TAC。
[0132] 抑制實(shí)驗(yàn)取同批次正常SD大鼠（200g)，采用異氣燒麻醉后，先于尾靜脈預(yù)注射 O.lmL抑制劑(GSA溶于生理鹽水，按lOmg/kg體重的劑量注射），5min后，分別于尾靜脈注射 0.5mL約37MBqS種得-99m標(biāo)記的多價(jià)糖扇形樹狀分子配合物和0.5mL約37MBq 99?Tc-GSA， 注射劑量均為1.3 X l〇-Vol/kg。于注射后立即采用SPECT掃描儀進(jìn)行1小時(shí)的動(dòng)態(tài)掃描。采 集結(jié)束后，勾畫肝臟、腎臟、屯、臟的感興趣區(qū)R0I，分別得出肝臟、腎臟、屯、臟(血液）中的時(shí) 間-放射性曲線TAC。
[0133] SPECT動(dòng)態(tài)采集的結(jié)果見圖2。在SD大鼠體內(nèi)動(dòng)態(tài)掃描的結(jié)果顯示。Ξ種得-99m標(biāo) 記的多價(jià)糖扇形樹狀分子配合物"?Tc(2LA-Gl-肌NIC)(Tricine)2、99?Tc(AA-G2-WNIC) (Tricine)2、99?Tc(8LA-G3-HYNIC)(化icine)姐肝臟中均有特異性的攝取，在腎臟及血液中 清除較快。抑制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也顯示，通過(guò)預(yù)注射GSA，可有效抑制肝臟的攝取，說(shuō)明得-99m標(biāo) 記的多價(jià)糖扇形樹狀分子配合物是通過(guò)ASGPr受體介導(dǎo)進(jìn)入肝臟的。與臨床使用的""Tc- GSA相比，其在肝臟的絕對(duì)攝取值相對(duì)較低，但滯留較好。同時(shí)通過(guò)抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果的對(duì)比，由 于得-99m標(biāo)記的多價(jià)糖扇形樹狀分子配合物可通過(guò)腎臟進(jìn)行代謝，與""Tc-GSA相比滯留在 血液中的標(biāo)記物可迅速清除，從而有效增加體內(nèi)非祀組織的清除速率，減少了非特異性攝 取。
[0134] 上述各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，本發(fā)明所述的得-99m標(biāo)記的多價(jià)糖扇形樹狀分子配合物，放 射化學(xué)純度高，化學(xué)穩(wěn)定性好，而且具有優(yōu)良的生物性能，在肝臟中有較高的初始攝取，且 可通過(guò)腎臟快速清除，減少了非特異性攝取，與"mjc-GSA相比有較低的非祀臟器攝取，可作 為新型的肝細(xì)胞去唾液酸糖蛋白受體SPECT顯像劑在臨床上推廣應(yīng)用。
[0135] 除非特別限定，本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)均為本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義。
[0136] 本發(fā)明所描述的實(shí)施方式僅出于示例性目的，并非用W限制本發(fā)明的保護(hù)范圍， 本領(lǐng)域技術(shù)人員可在本發(fā)明的范圍內(nèi)作出各種其他替換、改變和改進(jìn)，因而，本發(fā)明不限于 上述實(shí)施方式，而僅由權(quán)利要求限定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種99mTc標(biāo)記的多價(jià)糖扇形樹狀分子配合物，其通式為： "mTc(R-HYNIC)(Tricine)m(L)n 其中，m表示1或2，n表示0或1;L表示協(xié)同配體；R-HYNIC表示2LA-G1-HYNIC、4LA-G2-HYNIC、8LA-G3-HYNIC所示結(jié)構(gòu)中的一種， 所述2LA-G1-HYNIC表示如下結(jié)構(gòu)：所述4LA-G2-HYNIC表示如下結(jié)構(gòu)：所述8LA-G3-HYNIC表示如下結(jié)構(gòu)：其中的LA基團(tuán)表示如下結(jié)構(gòu)：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其中，所述共配體為N-三(羥甲基）甲基甘氨酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的配合物，其中，所述協(xié)同配體選自三(3-磺酰苯基)膦鈉鹽 或三苯基膦單磺酸單鈉鹽。4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述配合物作為肝細(xì)胞去唾液酸糖蛋白受體SPECT顯像劑的用 途。5. -種用于制備權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述配合物的多價(jià)糖扇形樹狀分子配體，具有 2LA-G1-HYNIC-R'、4LA-G2-HYNIC-R'、8LA-G3-HYNIC-R' 中任一種所示結(jié)構(gòu)， 所述2LA-G1-HYNIC-R'表示如下結(jié)構(gòu)：所述4LA-G2-HYNIC-R '表示如下結(jié)構(gòu)：所述8LA-G3-HYNIC-R '表示如下結(jié)構(gòu)：其中，R'表示肼基保護(hù)基團(tuán)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的多價(jià)糖扇形樹狀分子配體，其中，R'表示苯基、4-二甲氨基苯 基、2-磺酸鈉基苯基或4-羧基苯基。7. 權(quán)利要求5或6所述多價(jià)糖扇形樹狀分子配體的制備方法，以乙二胺為起始原料，包 括以下步驟： 1) 將乙二胺的一個(gè)胺基采用保護(hù)基團(tuán)R"進(jìn)行保護(hù)； 2) 步驟1)所得的產(chǎn)物依次與丙烯酸甲酯、乙二胺反應(yīng)得到中間體G1，所述中間體G1依 次與丙烯酸甲酯、乙二胺反應(yīng)得到中間體G2,或所述中間體G2依次與丙烯酸甲酯、乙二胺反 應(yīng)得到中間體G3; 3) 步驟2)所得中間體的-NH2與乳糖酸內(nèi)酯反應(yīng)，形成中間體2LA-G1、4LA-G2或8LA-G3; 4) 脫除步驟3)所得中間體2LA-G1、4LA-G2或8LA-G3中的保護(hù)基團(tuán)R" ； 5) 將步驟4)所得產(chǎn)物與R'基團(tuán)保護(hù)的6-肼基吡啶-3-甲酸反應(yīng)即得； 其中，步驟2)的反應(yīng)式如下：8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，R"表示叔丁基羰基，步驟4)中使用三氟乙酸 將其脫除。
【專利摘要】本發(fā)明提供了通式為99mTc(R-HYNIC)(Tricine)m(L)n的99mTc標(biāo)記的多價(jià)糖扇形樹狀分子配合物，還提供了所述配合物的用途以及用于制備所述配合物的多價(jià)糖扇形樹狀分子配體和其制備方法。本發(fā)明提供的多價(jià)糖扇形樹狀分子配體可與共配體、可選的協(xié)同配體以及放射性高锝酸鹽形成99mTc標(biāo)記的配合物，該配合物放射化學(xué)純度高，穩(wěn)定性好，生物性能好，比活度高，肝臟攝取值及靶與非靶比值高，可以作為肝細(xì)胞去唾液酸糖蛋白受體SPECT顯像劑應(yīng)用，而且制備過(guò)程簡(jiǎn)便、成本低，具有大規(guī)模廣泛應(yīng)用的價(jià)值。
【IPC分類】A61K51/06, A61K103/10, C08G83/00, C07H15/04
【公開號(hào)】CN105669785
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610151130
【發(fā)明人】楊文江, 劉宇, 薛井泉, 汪建軍, 張延華
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年3月16日