3、14、15或16個(gè)環(huán)原子以及6-10、6-12 或6-14個(gè)環(huán)原子。芳基可以是單環(huán)，其稠合形成二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)或通過鍵連接以形成聯(lián)芳 基。有代表性的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯。其它芳基包括具有亞甲基連接基的芐基。一 些芳基具有6-12個(gè)環(huán)成員，例如苯基、萘基或聯(lián)苯。其它芳基具有6-10個(gè)環(huán)成員，例如苯 基或萘基。一些其它芳基具有6個(gè)環(huán)成員，例如苯基。
[0042] "烷氧基"是指具有使烷基連接至連接點(diǎn)的氧原子的烷基：烷基-0-。作為烷基，烷 氧基可以具有任意適合的碳原子數(shù)，例如C1 6。烷氧基包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異-丙氧基、丁氧基、2- 丁氧基、異-丁氧基、仲丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。
[0043] "羰基"是指有碳-氧雙鍵組成的部分（即-C (0) _)。
[0044] "?；?是指包括如本文所述的羰基的部分，其與如本文所述的烷基和鏈烯基或炔 基結(jié)合。
[0045] "形成混合物"和"接觸"是指接觸至少兩個(gè)不同的種類使得它們彼此混合的過程。
[0046] "非極性有機(jī)溶劑"是指基于碳的物質(zhì)，其在或接近室溫下為液體，基本上不含水 且特征在于低介電常數(shù)（即小于約5)。適用于本文的非極性有機(jī)溶劑的實(shí)例包括、但不 限于，例如己烷、庚烷、石油英、環(huán)己烷、戊烷、正-辛烷、異-辛烷、甲基環(huán)己燒、礦物油、乙 醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、1，4_二噁烷、氯仿、芳族烴溶劑（例如苯和甲苯）、環(huán)戊烷、 正-辛烷、異-辛烷和甲基環(huán)己烷。
[0047] "烷有機(jī)溶劑"是指在或近室溫下為液體且基本上不含水的飽和烴。烷有機(jī)溶劑的 實(shí)例包括己烷、庚烷、石油英、環(huán)己烷、戊烷、正-辛烷、異-辛烷、甲基環(huán)己烷和礦物油。 [0048] "極性有機(jī)溶劑"是指基于碳的物質(zhì)，其在或接近室溫下為液體，基本上不含水且 特征在于中至高介電常數(shù)（即大于約5)。極性有機(jī)溶劑的實(shí)例包括二甲基甲酰胺、二甲亞 砜、碳酸丙烯酯、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃和丙酮。
[0049] "溶解"是指將物質(zhì)的固體溶于溶劑形成溶液的過程?？梢允构腆w物質(zhì)的實(shí)體或其 任意的部分溶解。不溶的物質(zhì)可以存在于溶劑中，為混懸液形式。
[0050] "冷卻"是指降低物質(zhì)或物質(zhì)混合物的溫度的過程。
[0051] "固化"是指導(dǎo)致溶液中的化合物聚結(jié)成物質(zhì)的固體形式的過程?？梢允谷芤褐械?化合物的實(shí)體或其任意的部分固化。固體形式可以是無定形或晶體物質(zhì)。"沉淀"是指固化 無定形形式的物質(zhì)。
[0052] "固體"是指非氣體、液體或溶液的化合物的凝聚形式。固體可以包括一個(gè)種類或 兩個(gè)或多個(gè)種類的混合物。固體化合物可以是晶體形式、無定形形式、玻璃、泡沫或兩種或 多種形式的混合物。
[0053] "晶體形式"是指化合物的固體形式，其中構(gòu)成分子以規(guī)則有序的重復(fù)模式填充。 晶體形式可以是三斜晶系、單斜晶系、正交晶、四邊形的、三角形、六角形或立方體。晶體形 式可以包含一個(gè)或多個(gè)具有不同晶體邊界的區(qū)域，即晶粒。晶體固體可以包含兩個(gè)或多個(gè) 晶體幾何形狀。
[0054] "無定形形式"是指具有不確定晶體結(jié)構(gòu)的化合物的固體形式，即缺乏組成分子的 規(guī)則有序的重復(fù)模式。
[0055] "非固化的"是指非固體形式的化合物。非固化的化合物可以是，例如溶于溶液或 混懸于膠體。
[0056] "分離"是指從包含化合物和至少另一種物質(zhì)的混合物中分離至少部分該化合物 的過程。分離的化合物基本上不含存在于混合物中的另外的物質(zhì)的至少一種。
[0057] "回流"是指溶劑沸騰、同時(shí)使溶劑蒸汽冷凝并且使冷凝的溶劑返回至沸騰的罐的 過程?；亓饕话阍诨蚪軇┗蛉軇┗旌衔锓悬c(diǎn)在特定壓力下進(jìn)行。
[0058] "干燥"是指從化合物中除去液體種類例如溶劑。干燥一般通過加熱化合物、降低 儲(chǔ)存化合物的壓力或它們兩者來進(jìn)行。
[0059] 本文所用的用于改變數(shù)值的術(shù)語"約"和"大約"表示解釋數(shù)值周圍的封閉范圍。如 果"X"是數(shù)值，則"約X"或"大約X"可以表示〇. 9X至I. IX的值，且更優(yōu)選0. 95X至I. 05X 的值。任意涉及的"約X"或"大約X"具體地表示至少X、〇. 95X、0. 96X、0. 97X、0. 98X、0. 99X、 I. 01X、1. 02X、1. 03X、1. 04X和I. 05X的值。"約X"和"大約X"預(yù)以教導(dǎo)和提供對(duì)于例如 "0. 98X"的權(quán)利要求限定的書面描述性支持。
[0060] III.本發(fā)明的實(shí)施方案
[0061] 本發(fā)明提供用于得到具有式I的結(jié)構(gòu)的純化的固體化合物的方法：
[0062]
[0063] 其中R1選自H ;Ra- (0) d-Rb，其中Ra是C i 5亞烷基，Rb是C i 5烷基或C i 5亞烷基-OH， 且下標(biāo)d是選自0_1的整數(shù)；C1 5烷基；C 6 i。芳基C i 5烷基；羥基C i 5烷基；
[0064] C6 i。芳基C i 5烷氧基；C i 5烷氧基C i 5烷基；?；?；酰基C i 5烷基；氨基C i 5烷基；C i 5 烷基氣基C1 5烷基；醜基氣基C i 5烷基；C i 5烷氧基幾基氣基C i 5烷基；和
[0065] C61。芳基。
[0066] 該方法包括：a)形成包含具有式I的結(jié)構(gòu)的粗化合物和非極性溶劑的混合物，該 步驟在足以溶解所述化合物的條件下進(jìn)行；b)使至少部分具有式I的結(jié)構(gòu)的化合物固化； c)從所述混合物的溶劑中分離至少部分固化的化合物；和由此得到純化的固體化合物。 [0067] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)圖2中所示的方法制備用于本發(fā)明方法的粗化合物。該 方法包括使雷帕霉素與適合的三氟甲磺酸在受控溫度下反應(yīng)，隨后后處理，任選分離產(chǎn)物。 同位素標(biāo)記的原料例如氘代物質(zhì)可以用于制備同位素標(biāo)記的雷帕霉素衍生物。本發(fā)明的方 法一般包括從反應(yīng)混合物中分離式I的化合物，所述反應(yīng)混合物包括溶劑、試劑包括堿和 式II和式III的原料（參見圖2)。適合的分離技術(shù)包括、但不限于過濾固化的式I的化合 物、離心固化的式I的化合物、蒸餾、液體萃取、升華和色譜技術(shù)。色譜技術(shù)的實(shí)例包括、但 不限于正相柱色譜法（即硅膠柱色譜法）、反相柱色譜法和薄層色譜法?？梢詫煞N或多種 分離技術(shù)進(jìn)行組合以分離式I的化合物。在一些實(shí)施方案中，色譜法是使用己烷或庚烷和 乙酸乙酯的硅膠色譜法。
[0068] 色譜法和其它分離技術(shù)提供具有可變水平的純度的式I的粗化合物。這些粗化合 物包含式I的化合物和至少另一種種類，其選自溶劑、試劑例如堿、式II或式III的原料 和雷帕霉素衍生反應(yīng)的副產(chǎn)物。一般地，粗化合物包含至少40%重量的式I的化合物。在 一些實(shí)施方案中，粗化合物包含至少50%重量的式I的化合物。粗化合物可以包括例如約 40% -約99%或約50% -約99%或約75% -約95%重量的式I的化合物。在一些實(shí)施方 案中，粗化合物包含約90% -約95%重量的式I的化合物。
[0069] 任意適合的溶劑可以用于本發(fā)明的方法中。一般地，適合的溶劑是非極性的。優(yōu)選 的溶劑包括烷有機(jī)溶劑（即飽和烴溶劑）和烯有機(jī)溶劑。烷有機(jī)溶劑的實(shí)例包括、但不限于 己烷、庚烷、石油英（即石油醚）、環(huán)己烷、辛烷、戊烷和礦物油（包括石蠟族油和環(huán)烷油）。 在一些實(shí)施方案中，所述非極性有機(jī)溶劑選自己烷、庚烷、石油英、環(huán)己烷、戊烷、正-辛烷、 異-辛烷、甲基環(huán)己烷、礦物油、乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、1，4_二噁烷、氯仿、苯、甲 苯、環(huán)戊烷、正-辛烷、異-辛烷和甲基環(huán)己烷及其混合物。在一些實(shí)施方案中，所述非極性 有機(jī)溶劑選自己烷、庚烷、石油英、辛烷、環(huán)己烷及其混合物。在一些實(shí)施方案中，所述非極 性有機(jī)溶劑是己烷。在一些實(shí)施方案中，所述非極性有機(jī)溶劑是庚烷。其它非極性溶劑可 以用于本發(fā)明的方法中，這取決于特定雷帕霉素衍生物的特性。
[0070] 任意適量的溶劑可以用于本發(fā)明的方法中。一般地，所用的溶劑量足以溶解式I 的化合物。典型地，溶劑的量在約重量1份-約500重量份/份粗化合物。溶劑：粗品之 比可以約為I : 1-約500 : 1或約50 : 1-約250 : 1重量。溶劑：粗品之比可以約為 95 : 1或約100 : 1或約105 : 1或約110 : 1或約115 : 1或約120 : 1重量。在一些 實(shí)施方案中，溶劑：粗品之比可以約為110 : 1重量。溶劑：粗品之比中的粗品重量可以 指粗混合物的總重量或混合物中式I的化合物的重量，正如例如通過HPLC或另一種分析技 術(shù)所測(cè)定的。
[0071] 包含式I的粗化合物和非極性有機(jī)溶劑的混合物在足以溶解粗化合物的條件下 形成。如果必要，可以加熱該混合物以溶解所述化合物。任意適合的溫度可以用于溶解式I 的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，加熱溫度部分取決于溶劑的極