抗微生物化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及可用于通過(guò)刺激先天抗微生物膚系統(tǒng)來(lái)治療微生物感染的化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 先天免疫構(gòu)成了人類對(duì)抗微生物的防御系統(tǒng)的前線。抗微生物膚(AMP)為在上皮 表面組成性合成和/或誘導(dǎo)的先天防御的重要組成，其中發(fā)生與微生物的初始接觸（1)dAMP 在自然界中分布廣泛(從真菌、植物和無(wú)脊椎動(dòng)物到脊椎動(dòng)物），其建立了運(yùn)些防御為進(jìn)化 保守的。AMP具有對(duì)抗各種病原體即病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)的廣泛活性(2)。在哺乳動(dòng)物 中存在兩大類AMP即防衛(wèi)素(a-和e-家族)和抗菌膚(3,4)。除了抗微生物活性巧)之外，還已 經(jīng)顯示運(yùn)些膚作為用于獲得性和先天免疫兩者的細(xì)胞化學(xué)引誘劑并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答(6-8)。 因此，AMP構(gòu)成了先天和獲得性免疫之間的關(guān)聯(lián)。
[0003] AMP的表達(dá)可由一些化合物誘導(dǎo)。發(fā)現(xiàn)下酸鹽/醋(BA)誘導(dǎo)抗菌膚在上皮細(xì)胞中的 表達(dá)(9)。另外，下酸鋼抵消病原體對(duì)AMP表達(dá)的下調(diào)，從而在志賀菌病的兔子模型中導(dǎo)致病 原體從體內(nèi)上皮表面的消除（10)。苯基下酸鹽/醋(PBA)作為下酸鹽/醋的類似物顯示出上 調(diào)化-37的表達(dá)，而化-37為在人類、上皮細(xì)胞系和單核細(xì)胞中的唯一抗菌膚（11)。還報(bào)道了 維生素D3的活性形式即1,25-二徑基維生素D3加強(qiáng)了化-37在角質(zhì)化細(xì)胞、免疫細(xì)胞和上皮 細(xì)胞中的表達(dá)（12-14)。有趣的是，發(fā)現(xiàn)PBA和1,25-二徑基維生素D3 W協(xié)同方式上調(diào)化-37 (11)。
[0004] 抗生素抗性在細(xì)菌病原體中的持續(xù)出現(xiàn)對(duì)公眾健康產(chǎn)生了極大的挑戰(zhàn)。藥物開(kāi)發(fā) 中新抗生素的獲得尚未匹配該威脅，運(yùn)是因?yàn)樵谶^(guò)去數(shù)十年中僅開(kāi)發(fā)出很少的新藥物（15， 16)。通過(guò)提高人類自身"天然抗生素"的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)對(duì)病原體的免疫防御可代表感染性疾 病中新穎或補(bǔ)充性的藥物干預(yù)。重要的是，具有重疊抗菌機(jī)制的AMP的多樣性確保了使微生 物抵抗的風(fēng)險(xiǎn)最小化(17)。
[0005] W02009/087474(AktheIia PharmaceuticalS)大體上設(shè)及苯基下酸鹽/醋和類似 化合物及其甘油醋及其它化合物包括維生素D在動(dòng)物中通過(guò)刺激先天抗微生物膚防御系統(tǒng) 諸如人類中的化-37來(lái)治療、預(yù)防或抵消微生物感染的用途。優(yōu)選化合物包括取代有苯基的 下酸鹽/醋衍生物。該出版物尤其描述了在口服給藥后CAP-lWLk37的兔同源物)如何在兔 結(jié)腸上皮中被誘導(dǎo)。該出版物還描述了化-37在支氣管上皮細(xì)胞系VAlO中的表達(dá)。該出版物 還描述了患有志賀菌病的兔子的治愈。
[0006] W02012/0140504(Raq化等人)也設(shè)及化合物在特別的新祀標(biāo)、器官、細(xì)胞或組織中 刺激先天抗微生物膚防御系統(tǒng)諸如人類中的化-37的用途。
[0007] W02008/073174(GAliD)描述了通過(guò)使用1，25(0H)2維生素 D3(l，2加 3)來(lái)調(diào)芐基因 表達(dá)和先天免疫應(yīng)答的方法和組合物。該化合物與非特異性組蛋白去乙酷化酶抑制劑 (HDACi)包括下酸鹽/醋或曲古抑菌素 A(化ichostatin A))-起進(jìn)行了測(cè)試。
[000引 US20080038374(Stahle)描述了能夠特異性且直接上調(diào)hCAPlS的維生素 D化合物 在制備具有抗微生物作用的藥物W治療缺乏化-37的病癥諸如慢性潰瘍和特應(yīng)性皮炎中的 用途。
[0009] Liu等人"Toll-Like Receptor Triggering of a Vitamin D-Mediated Human Antimicrobial Response" ,2006年3月24日，第311 卷，SCIENCE,第 1770-1773頁(yè)所描述的數(shù) 據(jù)據(jù)說(shuō)支持了化R和由維生素D介導(dǎo)的先天免疫之間的關(guān)聯(lián)并暗示人群產(chǎn)生維生素D的能力 差異可能促成對(duì)微生物感染諸如結(jié)核分枝桿菌的易感性。
[0010] Hata等人（2008) "Administration of oral vitamin D induces cathelicidin production in atopic individuals"! ALLERGY 化IN IMMUNOL,第 122卷，第4期描述了一 項(xiàng)研究，其中14例正常對(duì)照受試者和14例患有中度至重度特應(yīng)性皮炎的特應(yīng)性受試者用口 服維生素D3治療W觀察運(yùn)樣能否克服特應(yīng)性患者中誘導(dǎo)抗菌膚的相對(duì)不足。用4000IU/d 口 服維生素時(shí)h充21天后，AD損害皮膚顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的抗菌膚表達(dá)增加。
[001 U PBA和維生素D在體外VAlO細(xì)胞系中的協(xié)同作用已在出版物Steinmann等人(2009) ANTIMICT0BIAL AGENTS ANDC肥MOT肥RAPY(53),5127-5133中得到證實(shí)。
[0012] Martineau等人化ancet 2011;377:242-50)描述了用高劑量維生素D治療TB患者 的II期研究。
[0013] US 200210076393 Al設(shè)及使用異亮氨酸或其活性異構(gòu)體或類似物在真核細(xì)胞諸 如哺乳動(dòng)物細(xì)胞及各種器官中刺激防衛(wèi)素產(chǎn)生的方法。其還設(shè)及預(yù)防和治療感染和其它各 種疾病狀態(tài)及在其中發(fā)現(xiàn)防衛(wèi)素的各種組織中刺激免疫系統(tǒng)的方法。
[0014] 盡管公開(kāi)了上述內(nèi)容，但是應(yīng)當(dāng)理解的是，提供用于使對(duì)抗W下生物體或疾病的 先天免疫應(yīng)答得W提高的化合物或化合物的組合可對(duì)本領(lǐng)域作出貢獻(xiàn)，尚未鑒定所述生物 體或疾病W上述方式或在與已經(jīng)鑒定的那些組織不同的組織中被祀標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明提供一類新的化合物，其為化-37的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑。運(yùn)已經(jīng)在含有具有與人抗 菌膚基因CAMP偶聯(lián)的蛋光素酶的構(gòu)建體的重組細(xì)胞系篩選(Nyl6n等人，2013)及正常結(jié)腸 上皮細(xì)胞培養(yǎng)化T-29細(xì)胞）中均得到證實(shí)。用于本發(fā)明的化合物為苯甲酯化亞苯基二胺或 其衍生物或類似物，其在下文中更詳細(xì)地描述。
[0016] 優(yōu)選化合物為N-(2-氨基苯基)苯甲酯胺、N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯甲酯胺、N-(2-氨基苯基）-4-硝基苯甲酯胺、（4-((2-氨基苯基）氨甲酯基）芐基）氨基甲酸節(jié)醋、（4-((2-氨基苯基)氨甲酯基)芐基)氨基甲酸化晚-3-基甲基醋、2-(4-((4-((2-氨基苯基)氨甲 酷基）芐基)氨甲酯基）-lH-l，2,3-S挫-1-基）乙酸甲醋和N-(2-氨基苯基)-4-((4-(二甲 基-M-氮烷基)苯基)氨基)苯甲酯胺。
[0017] 本發(fā)明提供本申請(qǐng)所述的化合物在治療感染性疾病中的用途。下文描述了本發(fā)明 所祀標(biāo)的優(yōu)選的微生物祀標(biāo)和疾病。
[0018] 該類新的誘導(dǎo)劑的運(yùn)種有效性是預(yù)料不到的且表明運(yùn)些化合物及其類似物可經(jīng) 由與用于刺激先天抗微生物防御系統(tǒng)的先前一些化合物不同或額外的刺激機(jī)制而發(fā)揮作 用。盡管一些化合物已知為組蛋白脫乙酷基酶化DAC)抑制劑，但是在本申請(qǐng)所述的結(jié)果的 基礎(chǔ)上，在皿4巧巧制有效性（ICso)和刺激化-37表達(dá)之間似乎沒(méi)有直接關(guān)系，運(yùn)表明誘導(dǎo)主 要通過(guò)其它機(jī)制發(fā)生。
[0019] 本發(fā)明的具體方面提供使用本申請(qǐng)所述的化合物治療(包括預(yù)防）動(dòng)物中的微生 物感染的方法。
[0020] 本發(fā)明還提供本申請(qǐng)定義的化合物，其用作通過(guò)刺激先天抗微生物膚防御系統(tǒng)來(lái) 治療(例如抵消由幾種病原體所引起的下調(diào))人類和其它動(dòng)物中的微生物感染的藥物。
[0021] 本發(fā)明化合物通過(guò)刺激先天抗微生物膚防御系統(tǒng)而顯示出抗微生物作用。
[0022] 通常，本發(fā)明的用途將引起相關(guān)的膚同樣分泌到上皮表面上（例如在胃腸道或肺 中）。運(yùn)繼而將導(dǎo)致抗微生物活性在該表面上的提高(且因此改善其屏障功能)并治療由其 引起的微生物感染和疾病。
[0023] 另外，如在下文實(shí)施例中所示，本申請(qǐng)定義的化合物也刺激自隧，而自隧被認(rèn)為通 過(guò)誘導(dǎo)化-37或與其無(wú)關(guān)，由此額外地促進(jìn)消除微生物感染。
[0024] 本發(fā)明所祀標(biāo)的微生物祀標(biāo)和疾病可被相信由此受益。本申請(qǐng)描述了優(yōu)選的祀 標(biāo)，還包括疾病諸如肺炎、結(jié)核病、志賀菌病和其它腸道感染(30，31)。
[0025] 本發(fā)明的多個(gè)方面包括用于治療、預(yù)防或抵消微生物感染的方法，所述微生物感 染包括細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲(chóng)感染(還包括由抵抗目前使用的抗生素的菌株所引起的感 染），所述方法包括給予包含促分泌有效量的至少一種本申請(qǐng)定義的本發(fā)明化合物的藥物。
[0026] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于本申請(qǐng)所述的方法的藥物組合物，例如用于治療、 預(yù)防或抵消微生物感染，包括W上提及的類型，所述藥物組合物包含作為活性成分的至少 一種本發(fā)明化合物及典型地包含至少一種藥用賦形劑。
[0027] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在制備用于本申請(qǐng)所述方法的藥物中的 用途。
[0028] 本發(fā)明的一些方面和實(shí)施方案現(xiàn)將更詳細(xì)地描述。
[0029] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供通式(I)的化合物，其用于治療動(dòng)物中的微生物感染的方 法：
[0031] 其中：
[0032] Q 選自 91、92、93、94、95和96:
[0034] n為0或 I;
[0035] L選自-(C出）m-、_C( = 0)-、-(C出）m-C( = 0)-、-〇-(C出）m-C( = 0)-、-〇_C( = 0)-(C 出）m-(C = 0)-、-NH-C( =0)-、-NR-C( =0)-、-NH-(C 出）m-C( =0)-、-NR-(CH2)m-C( =0)-、-NH-C( =0)-(C 出）m-C( =0)-、-NR-C( =0)-(CH2)m-C( =0)-、-C( =0)-NH-(CH2)m-C( =0)-和-(C出)m-(CHRL)-C(=0)-，其中m為I至4的整數(shù)；
[0036] Al和A2與它們所連接的原子一起形成任選取代的C6-14芳基或雜芳基；
[0037] A3當(dāng)存在時(shí)選自H和任選取代的Ci-4烷基；
[0038] RN選自H和任選取代的化1-4烷基；
[0039] Bi、b2、b3、B哺B日中的一個(gè)為式-X-RX的基團(tuán)，且其它獨(dú)立選自H和RB;
[0040] 其中每個(gè)-RB獨(dú)立選自面素、-CF3、-R、-OH、-OR、-0CF3、-C( = 0)0H、-C( = 0)OR、-C (=0)R、-0C(=0)R、-W2、-NHR、-NR2、-N02、-C(=0)NH2、-C(=0)NHR、C(=0)NR2、-S(=0)R、-S(=0)2R、-S(=0)2N 化或-CN;
[0041 ] X選自共價(jià)鍵或Ci-3亞烷基；
[0042] RX 選自-H、RXX 或 RXY.
[0043] 其中；
[0044] rXx為面素、-CF3、-OH、-OR、-0CF3、-C (= 0) OH、-N02、-畑2、-NHR、-NR2、-C (= 0)畑2、-C (=0)NR2、-S(=0)R、-S(=0)2R、-S(=0)2NR2或-CN;且
[00例 RXY為式-lX-rYy基團(tuán)；
[0046] 其中 LX 選自-NH-C ( = 0) -0-、-NH-C ( = 0) -NH-、-NH-C (= 0) -、-O-C (= 0) -NH-、-O-C (=0)-〇-、-Q-(C = O) -、-C (=0)-畑-、-C (=0)-〇-、-C (=0)-;
[0047] 且護(hù)Y選自 Ci_4烷基、C3-6環(huán)烷基、-C6-14芳基、-LY-Cs-14芳基、-LY-0-C6-14芳基、-C5-6雜 芳基、-LY-Cs-6雜芳基和-LY-O-Cs-6雜芳基，其中-LY-為Cl-3亞烷基，且其中每個(gè)所述基團(tuán)為任 選取代的；
[0048] RL選自面素、-RLL、-CF3、-OH、-ORLL、-N02、-畑2、-NHRLl、-NR2、-NH-C( = 0) -RLL、-NH-C (=O ) -0-RLL，其中 RLL選自-Ci-4烷基、-C3-跡烷基、-Ph、-LL-Ph、-Cs-6雜芳基、-LL-Cs-6雜芳基， 其中-LL-為Cl-3亞烷基；
[0049] 且其中每個(gè)R獨(dú)立為打-4烷基。
[00加]進(jìn)一步的描述和優(yōu)選方案 [0051 ]基團(tuán)Q
[0052] 在式（I)化合物中，基團(tuán)Q選自91、92、93、94、95和96:
[0054]其中B哺B2(及存在時(shí)的B3、B哺B5)中的一個(gè)為式-X-RX的基團(tuán)，且其它獨(dú)立選自H 和RB。換言之，每個(gè)可能的Q基團(tuán)在可用的位置上包括一個(gè)-X-RX取代基，在其它可用的位置 上為未取代的(-H)或取代有基團(tuán)-RB。
[0化5]在一些實(shí)施方案中，Q為苯基即Ql:
[0化7] 其中Bi、B2、B3、B4和B5中的一個(gè)為式-X-RX的基團(tuán)，且其它獨(dú)立選自H和RB。
[0化引在一些實(shí)施方案中，B3為式-X-RX的基團(tuán)，且B\B2、B4和B 5獨(dú)立選自H和RB。因此，在 運(yùn)些實(shí)施方案中，Q為下式的基團(tuán)：
[0060] 在其它實(shí)施方案中，B2為式-X-RX的基團(tuán)，且b1、B3、B4和B 5獨(dú)立選自H和rB。在其它實(shí) 施方案中，Bi為式-X-RX的基團(tuán)，且B2、B3、B哺B 5獨(dú)立選自H和rB。
[0061] 在一些實(shí)施方案中，Bl、B2、B3、B哺B5中的一個(gè)為式-X-RX的基團(tuán)，且其它獨(dú)立為H。
[0062] 在一些實(shí)施方案中，B2或B3為式-X-RX的基團(tuán)，且其它獨(dú)立為H。
[0063] 在一些實(shí)施方案中，B3為式-X-RX的基團(tuán)，且其它獨(dú)立為H。
[0064] 在一些實(shí)施方案中，Q為化晚基Q2、Q3或Q4:
[0066] 其中Bi、B2、B3和B4中的一個(gè)為式-X-RX的基團(tuán)，且其它獨(dú)立選自H和RB。
[0067] 在一些實(shí)施方案中，b1、B2、B3和B4中的一個(gè)為式-X-RX的基團(tuán)，且其它獨(dú)立為H。在一 些所述實(shí)施方案中，X為共價(jià)鍵，且RX為-H。
[0068] 在一些實(shí)施方案中，Q為Q2。
[0069] 在一些實(shí)施方案中，Q為Q3。
[0070] 在一些實(shí)施方案中，Q為Q4。
[0071] 在一些實(shí)施方案中，Q為咪挫基Q5:
[0073] 其中Bi和B2中的一個(gè)為式-X-RX的基團(tuán)，且其它選自H和RB。
[0074] 在一些實(shí)施方案中，Bi和B2中的一個(gè)為式-X-RX的基團(tuán)，且其它為-H。在一些所述實(shí) 施方案中，X為共價(jià)鍵，且RX為-H。
[00巧]在一些實(shí)施方案中，Q為嗎I噪基Q6:
[0077] 其中Bi、B2、B3、B4和B 5中的一個(gè)為式-X-RX的基團(tuán)，且其它獨(dú)立選自H和RB。
[007引在一些實(shí)施方案中，81、82、83、84和8 5中的一個(gè)為式-乂-3<的基團(tuán)，且其它獨(dú)立為山 在一些所述實(shí)施方案中，X為共價(jià)鍵，且RX為-H。
[0079] 基團(tuán) RB
[0080] 當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)-RB基團(tuán)獨(dú)立選自面素、-CF3、-R、-OH、-OR、-OC的、-C ( = 0) OH、-C (= 0)0R、-C(=0)R、-0C( = 0)R、-NH2、-NHR、-NR2、-N02、-C(=0)NH2、-C(=0)NHR、C(=0)NR2、-S (=0)R、-S( =0)2R、-S( =0)2N 化或-CN。
[0081 ]在一些實(shí)施方案中，-RB選自面素（即-F、-Cl、-Br、-I)、-CF3、-R、-OH、-OR、-畑2、-NHR、-NR2、-N02和-CN。
[0082] 在一些實(shí)施方案中，-rB選自-〇山-〇3、-畑2、-饑瓜和-順2。
[0083] 在一些實(shí)施方案中，-RB選自-OH或-OR。
[0084] 在一些實(shí)施方案中，-RB為-OR。
[0085] 在一些實(shí)施方案中，-RB為-OMe。
[00化]在一些實(shí)施方案中，-RB為-R。
[0087] 在一些實(shí)施方案中，-RB為-Me。
[00則 基團(tuán)X-RX
[0089] 在基團(tuán)-X-RX中，X選自共價(jià)鍵或Ci-3亞烷基，且RX選自H、RXX或rXY。
[0090] 在一些實(shí)施方案中，X為共價(jià)鍵(即基團(tuán)-X-RX為式-RX的基團(tuán)）。
[0091] 在一些實(shí)施方案中，X選自打-3亞烷基。
[0092] 在一些實(shí)施方案中，X選自-畑2-、-CH2CH2-、-C出畑2邸2-、-CH(細(xì)3) -、-CH(細(xì)3 ) C出-、-C出 CH (C出）-或-CH (C出 C出）-。
[0093] 在一些實(shí)施方案中，X為-012-。
[0094] 在一些實(shí)施方案中，RX為H。
[0095] 在一些實(shí)施方案中，RX為RXX。RXX選自面素、-C的、-OH、-OR、-OC&、-C(=0)0H、-N02、-NH2、-NHR、-N 化、-C(=0)NH2、-C(=0)NR2、-S(=0)R、-S(=0)2R、-S(=0)2NR^P-CN。
[0096] 在一些實(shí)施方案中，rXX 選自-OH、-0R、-N02、-NH2、NH^PNR2。
[0097] 在一些實(shí)施方案中，rXX選自-0R、-N02和-NR2。
[009引在一些實(shí)施方案中，rXX為-0Me、-N02或-NMe2。
[0099] 在一些實(shí)施方案中，RX為rXY，其中rXY為式-lX-rYY的基團(tuán)。
[0100] LX 選自-NH-C ( = 0) -0-、-NH-C ( = 0) -NH-、-NH-C ( = 0) -、-O-C ( = 0) -NH-、-O-C (= 0)-0-、-0-(C = 0)-、-C( =0)-NH-、-C( =0)-0-和-C( =0)-。
[0101 ]在一些實(shí)施方案中，lX 選自-NH-C( =0)-0-、-NH-C( =0)-和-C( =0)-畑-。
[0102] 在一些實(shí)施方案中，lX為-NH-C(=0)-0-。
[0103] 在一些實(shí)施方案中，lX為-NH-C(=0)-。
[0104] 在一些實(shí)施方案中，LX為-C(=0)-NH-。
[0105] RYY選自 C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、-C6-14芳基、-LY-C6-14芳基、-LY-0-C6-14芳基、-C日-6雜芳 基、-LY-Cs-6雜芳基和-LY-O-Cs-6雜芳基，其中-LY-為Cl-3亞烷基，且其中每個(gè)所述護(hù)Y基團(tuán)為任 選取代的。
[0106] 在一些實(shí)施方案中，RYY獨(dú)立為-C6-14芳基、-LY-Cs-14芳基、-C5-6雜芳基或-LY-Cs-6雜 芳基，其中所述C6-14芳基和Cs-6雜芳基為任選取代的。
[0107] 在一些實(shí)施方案中，RYY獨(dú)立為-Ph、-LY-化、C5-6雜芳基或-LY-Cs-6雜芳基，其中所述 化和C5-6雜芳基為任選取代的。
[010引在一些實(shí)施方案中，RYY獨(dú)立為-17-化或-LY-Cs-6雜芳基，其中所述化和C5-6雜芳基 為任選取代的。
[0109] 在一些實(shí)施方案中，RYY獨(dú)立為-LY-C6-14芳基，其中所述C6-14芳基為任選取代的。
[0110] 在一些實(shí)施方案中，RYY獨(dú)立為-LY-Ph,其中所述化為任選取代的。
[0111] 在一些實(shí)施方案中，RYY獨(dú)立為
[0112] 在一些實(shí)施方案中，-17-獨(dú)立選自-C出-、-C出C此-、-OfeC出C出-、-CH (C曲）-、-CH (C出）C出-、-C出 CH( C出）-和-CH (C出 C出）-。
[0113] 在一些實(shí)施方案中，-17-獨(dú)立為-at-。
[0114] 在一些實(shí)施方案中，每個(gè)所述RYY基團(tuán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自W下的取代基:-F、-C1、-Br、-1、-R、-CF3、-OH、-OR、-0CF3、-N02、-LYY-OH、-LYY-OR、-畑2、-NHR、-NR2、-LYY-NH2、-lYY-NHR、-LYY-N 化、-CO 抽、-C02R、-LYY-CO 抽、-LYY-C02R、-陸和-LYY-Ph，其中 lYy 為 Ci-3 亞烷基。
[0115] 在一些實(shí)施方案中，每個(gè)所述RYY基團(tuán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自W下的取代基:- OH、-OR、-LYY-OH、-LYY-OR、-N 此、-NHR、-NR2、-LYY-N 此、-lYY-NHR、-LYY-NR2、-LYY-C02H、-LYY-CO2R、-陸和-LYY-Ph，其中l(wèi)Yy為Cl-3亞烷基。
[0116] 在一些實(shí)施方案中，每個(gè)所述RYY基團(tuán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自W下的取代基:-畑2、-NHR、-N