化、-LYY-CO 抽和-LYY-C02R，其中 lYy 為 Ci-3 亞烷基。
[0117] 在一些實(shí)施方案中，RYY獨(dú)立為-LY-Ph,其中所述Ph取代有一個(gè)或多個(gè)選自W下的 取代基：-OH、-OR、-LYY-OH、-LYY-OR、-畑2、-NHR、-NR2、-LYY-N此、-lYY-NHR、-LYY-NR2、-l/Y-CO 抽、-LYY-CO2R、-陸和-LYY-Ph，其中 lYy 為 Cl-3 亞烷基。
[0118] 在一些實(shí)施方案中，RYY獨(dú)立為-LY-Ph,其中所述Ph取代有一個(gè)或多個(gè)選自W下的 取代基：-畑2、-NHR和-N化。
[0119] 在一些實(shí)施方案中，RYY獨(dú)立為-C5-6雜芳基，其中所述C5-6雜芳基取代有一個(gè)或多個(gè) 選自 W 下的取代基：-OH、-OR、-LYY-OH、-LYY-OR、-N此、-NHR、-NR2、-LYY-NH2、-LYY-NHR、-LYY-NR2、-LYY-CO 抽、-LYY-CO2R、-陸和-LYY-Ph，其中 lYy 為 C1-3 亞烷基。
[0120] 在一些實(shí)施方案中，RYY獨(dú)立為-C5-6雜芳基，其中所述C5-6雜芳基取代有-LYY-C02R。
[0121] 在一些實(shí)施方案中，-lYY-獨(dú)立選自-C此-、-C出C出-、-CH2C此C此-、-CH( C曲）-、-CH (C出）C出-、-C出 CH( C出）-和-CH (C出 C出）-。
[0122] 在一些實(shí)施方案中，-LYY-獨(dú)立為-Ofe-D [012引連接基L
[0124] 在式（1)化合物中，連接基1^選自-(邸2)。-、-(：(=0)-、-(邸2)。-(：(=0)-、-0-(邸2)。-C( =0)-、-0-C( =0)-(CH2)m-(C = 0)-、-NH-C( =0)-、-NR-C( =0)-、-NH-(C 出）m-C( =0)-、-NR-(CH2)m-C( =0)-、-NH-C( =0)-(CH2)m-C( =0)-、-NR-C( =0)-(CH2)m-C( =0)-、-C( =0)-NH-(C 出)m-C(=0)-和-(C 出)m-(CHRL)-C(=0)-，其中 m為 I 至4 的整數(shù)。
[0125] 在一些實(shí)施方案中，L選自-(C 此）m-、-C(=0)-、-(C此）m-C(=0)-、-NH-C(=0)-、-NR-C(=0)-、-NH-C(=0)-(CH2)m-C(=0)-、-C(=0)-NH-(CH2)m-C(=0)-和-(C出）m-(CHRL)-C(=0)-〇
[0126] 在一些實(shí)施方案中，L 選自-(C 出)m-、-C(=0)-、-NH-C(=0)-和-NR-C(=0)-。
[0127] 在一些實(shí)施方案中，L為-C(=0)-，因此，所述化合物可為式（II)化合物：
[01巧]在一些實(shí)施方案中，L為-C(=0)-NH-(C出)m-C(=0)-。因此，所述化合物可為式 (III)化合物：
[0131]在一些實(shí)施方案中，L為-(C此)m-(C皿L)-C(=0)-，其中RL如本申請(qǐng)定義。因此，所 述化合物可為式(IV)化合物：
[。。引 基團(tuán)RL
[0134] 當(dāng)存在時(shí)，例如在式(Ic)化合物中，基團(tuán)RL選自面素、-rLL、-C&、-OH、-0RLL、-N02、-畑2、-NHRLl、-NR2、-NH-C (= 0) -RLl、-NH-C ( = 0) -0-RLl。
[0135] 在一些實(shí)施方案中，rL 選自-畑2、-NHRLL、-NH-C (= 0) -RLL 和-NH-C (= 0) -0-RLL，其中 Rtt如前定義。
[0136] 在一些實(shí)施方案中，RL為畑2。
[0137] 在一些實(shí)施方案中，RL為-NHRLL。
[013引在一些實(shí)施方案中，RL為-NH-C(=0)-0-RLL。
[0139] rLL選自-Cl 4烷基、-C3_6環(huán)烷基、-Ph、-LL-Ph、-Cs-6雜芳基和-LL-Cs-6雜芳基，其中-LL-為Cl-3亞烷基，其中所述-陸和-C5-6雜芳基為任選取代的。
[0140] 在一些實(shí)施方案中，所述-化和-C5-6雜芳基任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自W下的基 團(tuán)：-F、-Cl、-Br、-I、-R、-CF3、-OH、-OR、-0CF3、-N02、-畑2、-NHR、-NR2、-CO 抽、-C02R。
[0141] 在一些實(shí)施方案中，RLL選自-Ph、-LL-Ph、-C5-6雜芳基和-LL-Cs-6雜芳基。
[0142] 在一些實(shí)施方案中，RLL選自-lL-化和-lL-Cs-6雜芳基。
[0143] 在一些實(shí)施方案中，rLL為-LL-Phc
[0144] 在一些實(shí)施方案中，RLL為-C出-Ph(即-Bn)。
[0145] lL選自Ci-3亞烷基。
[0146] 在一些實(shí)施方案中，選自-C出-、-C出C出-、-C出C出C出-、-CH(C出）-、-CH(C出） C出-、-C出 CH (C出）-或-CH (C出 C出）-。
[0147] 在一些實(shí)施方案中心為-C出-或-C出C出-。
[0148] 在一些實(shí)施方案中，ll為-at-。
[0149] 基團(tuán) rW
[0150] RN選自H和任選取代的Ci-4烷基。
[0151] 在一些實(shí)施方案中，RN為H。
[0152] 在一些實(shí)施方案中，RN為Ci-4烷基。
[0153] 在一些實(shí)施方案中，當(dāng)RW為Ci-4烷基時(shí)，所述Ci-4烷基任選取代有一個(gè)或多個(gè)取代 基RNi，其中每個(gè)RNi獨(dú)立選自面素、-CF3、-R、-OH、-OR、-OC的、-畑2、-畑R、-NR2、-N02和-CN，其 中每個(gè)R獨(dú)立為Ci-4烷基。
[0154] 在一些實(shí)施方案中，RNi獨(dú)立選自-OH、-OR、-畑2、-NHR、-NR2。
[01巧]在一些實(shí)施方案中，RNi為OH或畑2。
[0156] 在一些實(shí)施方案中，護(hù)1為N出。
[0157] 在一些實(shí)施方案中，RW選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基和 叔下基且為任選取代的。
[0158] 在一些實(shí)施方案中，護(hù)為乙基且為任選取代的。
[0159] 在一些實(shí)施方案中，護(hù)為乙基，其取代有至少一個(gè)護(hù)1。
[0160] 在一些實(shí)施方案中，護(hù)為-C出C出畑2。
[0161] 基團(tuán) a1、A2、a3
[0162] 在一些實(shí)施方案中，Al和A2與它們所連接的原子一起形成任選取代的C6-14芳基。
[0163] 在一些實(shí)施方案中，所述C6-14芳基任選取代有一個(gè)或多個(gè)取代基RA2,其中每個(gè)RA2 獨(dú)立選自面素、-CF3、-R、-OH、-0R、-0CF3、-N02、-C( = 0)0H、-C( = 0)0R、-C( = 0)R、-0C(=0) R、-畑2、-NHR、-NR2、-C(=0)N&、-C(=0)NW、-C(=0)NR2、-S(=0)R、-S(=0)2R、-S(=0) 2NR2 和-CN。
[0164] 在一些實(shí)施方案中，RA2 獨(dú)立選自-R、-OH、-OR、-0CF3、-N02、-畑2、-NHR、-NR2 和-CN。 [01化]在一些實(shí)施方案中，RA2獨(dú)立為-R。
[0166] 在一些實(shí)施方案中，RA2獨(dú)立為甲基。
[0167] 在一些實(shí)施方案中，Al和A2與它們所連接的原子一起形成任選取代的苯基。因此， 所述化合物可為式(V)化合物：
[0169]在一些實(shí)施方案中，Al和A2與它們所連接的原子一起形成任選取代的糞基。因此， 所述化合物可為式(VI)化合物：
[0171] 在式(V)和(VI)化合物中，所述苯基和糞基環(huán)可任選取代有一個(gè)或多個(gè)如上定義 的取代基RA2。
[0172] 在一些實(shí)施方案中，Al和A2與它們所連接的原子一起形成未取代的苯基或糞基。
[0173] 在一些實(shí)施方案中，Al和A2與它們所連接的原子一起形成未取代的苯基。
[0174] 在一些實(shí)施方案中，Al和A2與它們所連接的原子一起形成苯基，其取代有一個(gè)或多 個(gè)取代基RA2。
[0175] 在一些實(shí)施方案中，Al和A2與它們所連接的原子一起形成苯基，其取代有兩個(gè)取代 基 RA2。
[0176] A3當(dāng)存在時(shí)選自H和任選取代的Ci-4烷基。
[0177] 在一些實(shí)施方案中，A3為H。
[0178] 在一些實(shí)施方案中，A3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基和 叔下基。
[0179] 在一些實(shí)施方案中，A3為甲基或乙基。
[0180] 在一些實(shí)施方案中，A3為甲基。
[0181] n選自0和1。當(dāng)n為加寸，不存在A3(及與其連接的原子）。
[0182] 因此，所述化合物可為式(VII)化合物：
[0184] 基團(tuán)R
[0185] 當(dāng)在所有運(yùn)些定義中使用時(shí)獨(dú)立為打-4烷基。
[0186] 在一些實(shí)施方案中，R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基和 叔下基。
[0187] 在一些實(shí)施方案中，R為甲基或乙基。
[0188] 在一些實(shí)施方案中，R為甲基。
[01例一些優(yōu)選實(shí)施方案
[0190] 在一些實(shí)施方案中：
[0191] Al和A2與它們所連接的原子一起形成苯基環(huán)，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)取代基 R化；
[0192] n為0;
[0193] RN為 H。
[0194] 因此，所述化合物為式(VIII)化合物：
[0196] 其中Q、L和RA2如前定義。
[0197] 在一些實(shí)施方案中：
[0198] Al和A2與它們所連接的原子一起形成苯基環(huán)，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)取代基 R化；
[0199] n為0;
[0200] RN為 H;
[0201] L 為 C(=0)。
[0202] 因此，所述化合物為式(IX)化合物：
[0204]其中Q和RA2如前定義。
[02化]在一些實(shí)施方案中：
[0206] Al和A2與它們所連接的原子一起形成苯基環(huán)，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)取代基 R化；
[0207] n為0;
[020 引 RN為 H;
[0209] L 為 C(=0);
[0210] Q 為 Q1，其中 b3 為 X-RX。 因此，所述化合物為式(X)化合物：
[0213] 其中 乂、3<、81、82、84、8哺1?42如前定義。
[0214] 在一些實(shí)施方案中：
[0215] Al和A2與它們所連接的原子一起形成苯基環(huán)； 腳6] n為0;
[0217] RN 為 H;
[021 引 L 為 C(=0);
[0219] Q為Ql，其中B%X-RX，且b1、b2、B哺B咱為H。
[0220] 因此，所述化合物為式(XI)化合物：
[0222] 其中X和RX如前定義。
[0223] 在一些實(shí)施方案中：
[0224] Al和A2與它們所連接的原子一起形成苯基環(huán)；
[0225] n為0;
[0226] RN為 H;
[0227] Q為Q1。
[0228] 因此，所述化合物為式(XII)化合物：
[0230] 其中81、82、83、84、8哺1如前定義。
[0231] 在一些實(shí)施方案中：
[0232] Al和A2與它們所連接的原子一起形成苯基環(huán)；
[0233] n為0;
[0234] RN為 H;
[02對(duì) Q為Ql，其中B3為X-RX，且b1、B2、B 4和B5均為H。
[0236]因此，所述化合物為式(XIII)化合物：
[023引其中X、RX和L如前定義。 腳9] 具體化合物
[0240]在一些實(shí)施方案中，所述化合物選自：


[0244] 本申請(qǐng)所述的化合物因此可單獨(dú)或作為輔助療法用于治療和/或預(yù)防感染。
[0245] 本申請(qǐng)所述的化合物本身是新穎的。因此，除了在本申請(qǐng)所述的治療性方法中的 用途之外，本發(fā)明的多個(gè)方面延及那些化合物本身。
[0246] 本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"治療"在治療疾病的背景下一般設(shè)及治療和療法，無(wú)論是人類(lèi) 或其它動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物），其中實(shí)現(xiàn)一些期望的治療效果，例如抑制疾病的發(fā)展，且包括 減慢發(fā)展的速率、停止發(fā)展的速率、減輕疾病的癥狀、疾病的緩解和疾病的治愈。本發(fā)明的 方法和組合物將被理解為在設(shè)及伴侶動(dòng)物、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物和牧場(chǎng)動(dòng)物的水產(chǎn)業(yè)、獸醫(yī)和畜牧業(yè) 應(yīng)用中具有實(shí)用。運(yùn)些應(yīng)用包括但不限于在魚(yú)、狗、貓、牛、馬、鹿和包括雞、火雞、鴨、碟在內(nèi) 的家禽及諸如鳥(niǎo)類(lèi)和曬齒動(dòng)物那樣的家庭寵物中治療、預(yù)防或抵消微生物疾病及病癥。對(duì) 于大型動(dòng)物，適合的劑量可W大于上文提到的量。
[0247] 作為預(yù)防措施的治療（即預(yù)防）也包括在本發(fā)明中。例如，在還沒(méi)有發(fā)病但有發(fā)病 危險(xiǎn)的患者中的用途包含在術(shù)語(yǔ)"治療"中。本說(shuō)明書(shū)上下文中的"預(yù)防"不應(yīng)被理解為局限 于完全的成功即完全的保護(hù)或完全的防止。相反地，本文中的預(yù)防是指W下措施，其在檢測(cè) 到病癥癥狀前給予W通過(guò)幫助延緩、減輕或避免該具體病癥來(lái)達(dá)到維持健康的目的。
[0248] 哺乳動(dòng)物的胃腸道(GI道)覆蓋有一片連續(xù)的上皮細(xì)胞，其折疊成絨毛凸起和隱 窩。在其中能發(fā)現(xiàn)GI道干細(xì)胞的隱窩基底內(nèi)存在稱(chēng)作帕內(nèi)特細(xì)胞(Paneth Ce 11)的專(zhuān)口顆 粒細(xì)胞。腸細(xì)胞和帕內(nèi)特細(xì)胞都產(chǎn)生抗微生物膚。腸細(xì)胞合成并分泌抗微生物膚到腸腔中， 運(yùn)既是組成性的，又在誘導(dǎo)時(shí)發(fā)生。腸隱窩基底處的帕內(nèi)特細(xì)胞分泌Q-防衛(wèi)素到隱窩孔中， 運(yùn)導(dǎo)致Wmg/mL水平評(píng)估的濃度，而a-防衛(wèi)素最終流到腸腔中。另外，還已知固定巨隧細(xì)胞 當(dāng)激活時(shí)分泌抗微生物膚到腸腔和其它組織位點(diǎn)中。
[0249] 運(yùn)兩個(gè)系統(tǒng)都有助于腸健康。在患有志賀桿菌所致腹瀉的兒童和成人中，抗菌膚 化-37和結(jié)腸腸細(xì)胞0-防衛(wèi)素皿D-I的合成受到顯著抑制；表達(dá)在疾病消退過(guò)程中恢復(fù)。類(lèi) 似地，缺乏加工防御素（鼠帕內(nèi)特細(xì)胞Q-防衛(wèi)素)所需要的蛋白水解酶的小鼠缺乏功能性防 御素且展現(xiàn)出對(duì)提高的口服沙口菌的易感性。
[0250] 哺乳動(dòng)物身體的其它上皮表面也具有上述宿主防御分泌系統(tǒng)，包括但不限于角 膜、肺、腎和皮膚(也參見(jiàn)W02012/140504)。
[0251] 本發(fā)明組合物和方法的使用將在人類(lèi)和其它動(dòng)物中導(dǎo)致對(duì)胃腸道和其它上皮表 面的巨隧細(xì)胞、上皮細(xì)胞和帕內(nèi)特細(xì)胞的刺激W分泌大量的天然存在的廣譜的抗微生物物 質(zhì)，包括抗微生物膚諸如防衛(wèi)素、HMP 1-4、化-37、HBDl-4和抗微生物蛋白諸如溶菌酶、運(yùn)鐵 蛋白、乳鐵蛋白、憐脂酶和化PK分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑）。帕內(nèi)特細(xì)胞所膽存的物質(zhì)展 現(xiàn)出對(duì)抗廣泛傳染性物質(zhì)的活性，所述傳染性物質(zhì)包括細(xì)菌、原生動(dòng)物、病毒和真菌。
[0252] 本發(fā)明所祀標(biāo)的上皮細(xì)胞可為例如在肺、氣管、泌尿道或腎、上胃腸道(例如回腸） 和下胃腸道(例如空腸)及/或血液中的任何上皮細(xì)胞。然而，本發(fā)明優(yōu)選用于治療胃腸道的 微生物感染。
[0253] 如上所述，本發(fā)明的重要方面提供用于治療、預(yù)防或抵消微生物感染的方法，例如 通過(guò)給予包含促分泌有效量的至少一種本發(fā)明化合物的藥物。
[0254] 在有用的實(shí)施方案中，受益于本發(fā)明治療的感染和其它病癥具體為與其中上皮表 面具有宿主防御膚分泌系統(tǒng)的器官諸如上述器官相關(guān)的那些感染和病癥。
[0255] 本發(fā)明化合物就對(duì)常規(guī)抗生素耐受的菌株所致的感染而言是特別有用的。細(xì)菌物 種包括但不限于耶爾森桿菌(Yersenia)、沙口菌(Salmonella)、志賀桿菌(Shigella)、彎曲 桿菌（CampyIobacter)、梭狀芽胞桿菌（Clostridium)、螺桿菌化eIiobacter)、分枝桿菌 (My cobacterium)、假單胞菌（Pseudomonas)、嗜血桿菌（Haemophilus)、莫拉菌 (Moraxella)、埃希桿菌（Escherichia)、奈瑟菌（Neisseria)和表皮葡萄球 (Staphyllococcus)菌株。還涵蓋了對(duì)病毒的祀標(biāo)，所述病毒包括HIV、RSV、瘤疹病毒、肝炎 病毒和流感病毒，其也被認(rèn)為是本發(fā)明所刺激的抗微生物膚的祀標(biāo)。
[0256] 可根據(jù)本發(fā)明治療的感染、病癥和疾病包括但不限于：
[0257] 志賀菌病、旅行者腹瀉、地方性腹瀉、頻疾、病毒性胃腸炎、寄生蟲(chóng)性腸炎、克羅恩 病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、胃腸道癌前狀態(tài)、胃腸道癌癥、憩室炎、抗生素后腹瀉、難 辨梭菌結(jié)腸炎、乳糖不耐受、腸胃氣脹、胃炎、食管炎、胃灼熱、胃潰瘍、與幽口螺旋桿菌相關(guān) 的潰瘍、十二指腸潰瘍、短腸綜合征、傾倒綜合征、教質(zhì)腸??；
[0258] 眼部感染，任選選自結(jié)膜炎、險(xiǎn)腺炎、險(xiǎn)炎、眼蜂窩組織炎、角膜炎、角膜潰瘍、沙 目艮、葡萄膜炎、淚小管炎和淚囊炎；
[0259] 泌尿道和生殖道感染，任選選自腎孟腎炎、膀脫炎、淋病和尿道炎；
[0260] 呼吸系統(tǒng)感染，任選選自支氣管炎、肺炎、鼻竇炎、竇炎、咽炎/扁桃體炎、喉炎和流 感、結(jié)核?。?br>[0261] 皮膚感染，任選選自瘡瘍、癡、巧、蜂窩組織炎、脈瘡、脈瘤病和丹毒。
[0262] 術(shù)語(yǔ)"治療"包括組合治療和療法，其中將兩種或更多種治療或療法組合起來(lái)，例 如先后或同時(shí)地。
[0263] 多種藥物（即本發(fā)明所描述的化合物及一種或多種其它藥物)可同時(shí)或先后給藥 且可按各自不同的劑量方案并通過(guò)不同的途徑來(lái)給藥。例如，當(dāng)先后給藥時(shí)，多種藥物可按 緊密的間隔（例如在5-10分鐘內(nèi)）或按較長(zhǎng)的間隔（例如按需間隔1、2、3、4或更多小時(shí)或甚 至間隔更長(zhǎng)的時(shí)間）給藥，精確的給藥方案與本發(fā)明所描述的治療劑的性質(zhì)是相稱(chēng)的，包括 它們的協(xié)同作用。
[0264] 多種藥物（即本發(fā)明所描述的化合物及一種或多種其它藥物)可一起配制在單一 劑型中，或可替代地，各種藥物可單獨(dú)配制并W試劑盒的形式一起提供，任選與它們的使用 說(shuō)明一起。
[0265] 例如，本申請(qǐng)所述的化合物在任何方面和實(shí)施方案中也可用在組合療法中，例如 與其它藥物組合。所述藥物可為如下：
[0%6] 下酸鹽/醋和PBA
[0%7] 苯基下酸鋼是已知的藥物。例如，其已經(jīng)由化yclyd Pharma巧unt化11巧,USA)W 商品名Bu地enyl進(jìn)行銷(xiāo)售及由Swedish 0巧ban Biovitrum AB(Sweden)WAmmonaps進(jìn)行銷(xiāo) 售。其已被用于治療尿素循環(huán)障礙(Batshaw等人（2001)J.化diatr. 138(ISuppl) :S46-54; discussion S54-5) cScandinavian Formulas, Inc. Sellersville ,PA在全世界范圍內(nèi)供應(yīng) 用于臨床試驗(yàn)的苯基下酸鋼。還研究了苯基下酸鋼用于治療一些鑲狀紅細(xì)胞疾病(血液制 品血漿擴(kuò)容劑和止血?jiǎng)?和用作惡性膠質(zhì)瘤和急性髓性白血病的潛在分化誘導(dǎo)劑。由于其 具有運(yùn)輸沖508-囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)至細(xì)胞膜并在體外和在體內(nèi)恢復(fù)CF 肺細(xì)胞的質(zhì)膜處的CFTR氯化物功能的能力，因此還研究了其在囊性纖維化病理方面的作用 (Roque等人，J Pharmacol Exp Ther.2008S邱；326(3) :949-56.Elpub 2008Jun 23)。在文獻(xiàn) 中據(jù)信苯基下酸鹽/醋是一種前藥，其在體內(nèi)通過(guò)0-氧化被代謝成苯基乙酸鹽/醋。
[0%引維生素D
[0269] 所述新一類(lèi)的化合物與維生素D協(xié)同作用，如就(4-((2-氨基苯基）氨甲酯基）節(jié) 基）氨基甲酸化晚-3-基甲基醋所示。維生素D類(lèi)化合物參見(jiàn)US20080038374或W0/2008/ 073174。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"維生素護(hù)在本申請(qǐng)中使用時(shí)，其在廣義上用于涵蓋維生素D3(或"1，2抓3") 及其激素活性形式W包括在結(jié)構(gòu)上與維生素D3類(lèi)似的化合物。識(shí)別了多種運(yùn)樣的化合物并 包括具有激素活性的1,25-二徑基維生素D3(la25(0H)2D3)的大量天然前體、代謝物及合成 類(lèi)似物。該術(shù)語(yǔ)意在包括維生素D3或其類(lèi)似物(在其代謝的任何階段)及維生素D3或其類(lèi)似 物的不同代謝形式的混合物。
[0270] 抗生素
[0271] 本發(fā)明化合物就對(duì)常規(guī)抗生素耐受的菌株所致的感染而言是特別有用的。盡管如 此，本申請(qǐng)所述的化合物與常規(guī)抗生素的聯(lián)用可為優(yōu)選的并構(gòu)成本發(fā)明的一部分。<