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【主權(quán)項(xiàng)】
1.式(I)化合物，其用于治療動物中的微生物感染的方法：其中： Q 選自 〇1、〇2、〇3、〇4、〇5和〇6:η為0或1; L選自 _(CH2)m_、_C( =0)-、-(CH2)m_C( = 0)?-(CH2)m_C( =0)-、《( =0)-((? )m_(C =0)_、_NH_C ( = 0)_、_NR_C ( = 0)_、_NH_ (CH2 )m_C( = 0)_、_NR_ (CH2 )m_C(=0)_、_NH_C (= 0)-(CH2)m_C( =0)-、-NR-C( =0)-(CH2)m_C( =0)-、-C( =0)-NH-(CH2)m_C( =0)-和-(CH2)m_ (CHRL)-C(=0)-，其中m為1至4的整數(shù)； A1和A2與它們所連接的原子一起形成任選取代的C6-14芳基； A3當(dāng)存在時選自Η和任選取代的烷基； RN選自Η和任選取代的Cm烷基； B1、B2、B3、B4和B5中的一個為式-X-R x的基團(tuán)，且其它獨(dú)立選自Η和RB; 其中每個-妒獨(dú)立選自鹵素、-cf3、-r、-oh、-or、-ocf3、-c(=o)oh、-c(=o)or、-c(=o) R、-0C(=0)R、-NH2、-NHR、-NR2、-N02、-C( = 0)NH2、-C(=0)NHR、C(=0)NR2、-S( = 0)R、-S( = 0)2R、-S(=0)2NR2S-CN; X選自共價鍵或亞烷基； Rx 選自-H、RXX 或 RXY; 其中： Rxx為鹵素、-CF3、-OH、-OR、-〇CF3、-C ( = 0) OH、-N〇2、-NH2、-NHR、-NR2、-C ( = 0)順2、-C (= 0)順2、-3(=0)1?、-3(=0)21?、-3(=0)2順 2或-〇1且 RXY為式-LX-RYY的基團(tuán)； 其中Lx選自： -NH-C( = 0)-0-、-NH-C(=0)-NH-、-NH-C(=0)-、-0-C(=0)-NH-、-0-C(=0)-0_、-0-(C = 0)-、-C( =0)-NH-、-C( =0)-0-、-C( =0)-; 且RYY選自Ci-4烷基、C3-6環(huán)烷基、-C6-μ芳基、-L Y-C6-μ芳基、-LY-〇-C6-μ芳基、_C 5-6雜芳 基、-LY-c5-6雜芳基和-LY-o-c 5-6雜芳基，其中-17-為&-3亞烷基，且其中每個所述基團(tuán)為任選 取代的； RL選自鹵素、_RLL、-CF3、-OH、-0RLL、-N〇2、-NH2、_NHR LL、-NR2、-NH-C ( = 0) -RLL、-NH-C (= 0) -〇-RLL，其中 RLL 選自4 烷基、_C3-6 環(huán)烷基、-Ph、-LL-Ph、-C5-6 雜芳基、-Ll-C5-6 雜芳基，其 中-以-為&―3亞烷基； 且其中每個R獨(dú)立為Ci-4烷基。2. 權(quán)利要求1的化合物，其中A1和A2與它們所連接的原子一起形成任選取代的苯基、萘 基或雜芳基。3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中A1和A2與它們所連接的原子一起形成苯基。4. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中A1和A2與它們所連接的原子一起形成萘基。5. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中A1和A2與它們所連接的原子一起形成雜芳基。6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中#為!1。7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中η為0。8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為Q1。9. 權(quán)利要求8的化合物，其中Β3為-X-Rx。10. 權(quán)利要求8或9的化合物，其中B\B2、B4和B5均為H。11. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中L選自-(CftO^-C^Oh-NH-C^C^lP-NR-CX:·})-。12. 權(quán)利要求11的化合物，其中L為-C (= 0)-。13. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中L為-NH-C(=0)-(CH2)m-C(=0)-。14. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中X為共價鍵。15. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中乂為&-3亞烷基。 16 ·權(quán)利要求 15 的化合物，其中 X獨(dú)立為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH 2CH2-、-CH (CH3) -、-CH (CH3) CH2-、-CH2CH( CH3)-或 _CH (CH2CH3)-。17. 權(quán)利要求15的化合物，其中X為-CH2-。18. 權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物，其中Rx為-Η。19. 權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物，其中Rx為-Rxx。20. 權(quán)利要求19的化合物，其中Rxx獨(dú)立為鹵素（FXUBrUh-CFh-Om-NO^iS-OCFso21. 權(quán)利要求19的化合物，其中Rxx為-OR。22. 權(quán)利要求19的化合物，其中Rxx為-OMe。23. 權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物，其中Rx為-RXY。 24 ·權(quán)利要求23 的化合物，其中 Lx 獨(dú)立為-NH-C (= 0) -0-、-NH-C (= 0) -NH-、-NH-C (= 0)- 或-0-C(=0)-NH-。25. 權(quán)利要求23的化合物，其中Lx獨(dú)立為-NH-C( =0)-0-或-C( =0)-ΝΗ-。26. 權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY獨(dú)立為-Ph、-LY-Ph、C5-6雜芳基或-L Y-C5 一 6 雜芳基。27. 權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY獨(dú)立為-LY-Ph或-LY-C 5-6雜芳基。28. 權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)的化合物，其中-LY-獨(dú)立為-012-、-01201 2-、-012012012-、-CH( CH3) -、-CH (CH3) CH2-、-CH2CH (CH3)-或-CH (CH2CH3) - 〇29. 權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)的化合物，其中-LY-獨(dú)立為-CH2-。30. 權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY獨(dú)立為-CH2-C5- 6雜芳基或-CH2-Ph。31. 權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY獨(dú)立為-CH2-吡啶基或-CH2-Ph。32. 權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY獨(dú)立為-CH2-(3-吡啶基）。33. 權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY獨(dú)立為-C5-6雜芳基。34. 權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY獨(dú)立為三唑基。35. 權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY獨(dú)立為1，2，3-三唑-1-基。36. 權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY取代有一個或多個選自以下的取代基:-F、-C1、-Br、-1、-R、-CF 3、-OH、-OR、-〇CF3、-N〇2、-LYY-〇H、-LYY-〇R、-NH2、-NHR、-NR 2、-LYY-NH2、- LYY-NHR、-L YY-NR2、-C02H、-C02R、-LYY-C0 2H、-LYY-C02R、-Ph 和-LYY-Ph，其中 1^為&-3 亞烷基。37. 權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY取代有一個或多個選自以下的取代基:-NH2、-NHR、-NR 2、-C02H、-C02R、-LYY-C02H 和-LYY-C02R，其中 LYY 為 Ci-3 亞烷基。38. 權(quán)利要求35至36中任一項(xiàng)的化合物，其中LYY選自-CH2-、-CH2CH 2-、-CH2CH2CH2-、-CH (CH3) -、-CH (CH3) CH2-、-CH2CH (CH3)-和-CH (CH2CH3) - 〇39. 權(quán)利要求36至37中任一項(xiàng)的化合物，其中LYY為-CH2-。40. 權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)的化合物，其中RYY取代有一個或多個選自以下的取代基:-NH2、-NMe2 和-CH2-CO2H。41. 一種化合物，其用于治療動物中的微生物感染的方法，所述化合物選自： Ν-(2-氨基苯基)苯甲酰胺 Ν- (2-氨基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺 Ν_( 2-氨基苯基)-4-硝基苯甲酰胺 (4-((2-氨基苯基)氨甲?；?芐基)氨基甲酸芐酯 (4- ((2-氨基苯基)氨甲?；?芐基)氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯 2-(4-((4-((2-氨基苯基)氨甲酰基)芐基)氨甲?；?-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙酸甲酯 #-(2-氨基苯基)-N4-(4-(二甲基氨基)苯基)對苯二甲酰胺 Ν1，N4-二(2-氨基苯基)對苯二甲酰胺 #-(2-氨基苯基)-N5-(4-(二甲基氨基)苯基)戊二酰胺 (4-((2-氨基苯基)氨甲?；?芐基)氨基甲酸(9H-芴-9-基）甲基酯。42. 權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)的化合物，其中所述微生物感染選自細(xì)菌感染、病毒感染、 原生動物感染和真菌感染。43. 權(quán)利要求42的化合物，其中所述微生物感染由選自耶爾森桿菌、沙門菌、志賀桿菌、 彎曲桿菌、梭狀芽胞桿菌、螺桿菌、分枝桿菌、假單胞菌、嗜血桿菌、莫拉菌、埃希桿菌、奈瑟 菌、鏈球菌和表皮葡萄球菌的微生物物種引起。44. 權(quán)利要求42或43的化合物，其中所述微生物物種選自耶爾森桿菌、大腸桿菌、艱難 梭狀芽胞桿菌、幽門螺旋桿菌、結(jié)核分支桿菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌、銅綠假單胞 菌、金黃色葡萄球菌、A和B組鏈球菌、HIV、RSV、流感病毒、皰疹病毒和肝炎病毒。45. 權(quán)利要求42至44中任一項(xiàng)的化合物，其中所述微生物感染由對典型抗生素治療抵 抗的菌株引起。46. 權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物用于在選自以下的器官中增強(qiáng) 先天抗微生物防御和/或刺激自噬系統(tǒng):皮膚、眼、肺、氣管、泌尿道或腎、生殖道、胃腸道和/ 或血液。47. 權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物，其中所述微生物感染導(dǎo)致選自以下的病癥：胃 腸道病癥、眼部感染、泌尿道感染、生殖道感染、呼吸道感染、皮膚感染、血液感染。48. 權(quán)利要求47的化合物，其中所述胃腸道病癥選自志賀菌病、旅行者腹瀉、地方性腹 瀉、痢疾、病毒性胃腸炎、寄生蟲性腸炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、胃腸道癌 前狀態(tài)、胃腸道癌癥、憩室炎、抗生素后腹瀉、難辨梭菌結(jié)腸炎、乳糖不耐受、腸胃氣脹、胃 炎、食管炎、胃灼熱、胃潰瘍、與幽門螺旋桿菌相關(guān)的潰瘍、十二指腸潰瘍、短腸綜合征、傾倒 綜合征、麩質(zhì)腸?。?眼部感染任選選自結(jié)膜炎、瞼腺炎、瞼炎、眼蜂窩組織炎、角膜炎、角膜潰瘍、沙眼、葡萄 膜炎、淚小管炎和淚囊炎； 泌尿道和生殖道感染任選選自腎盂腎炎、膀胱炎、淋病和尿道炎； 呼吸系統(tǒng)感染任選選自支氣管炎、肺炎、鼻竇炎、竇炎、咽炎/扁桃體炎、喉炎和流感、結(jié) 核??； 皮膚感染任選選自瘡瘍、癰、癤、蜂窩組織炎、膿瘡、膿皰病和丹毒。49. 權(quán)利要求1至48中任一項(xiàng)的化合物，其中所述治療為組合治療， 其中所述化合物與以下的任意一種或多種聯(lián)用：抗生素、異亮氨酸或其活性異構(gòu)體或 類似物、維生素D類化合物。50. 權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物存在于藥物組合物中，所述藥 物組合物包含作為活性成分的所述化合物及至少一種藥用賦形劑。51. 權(quán)利要求50的化合物，其中將所述藥物組合物配制為口服劑型。52. 權(quán)利要求50的化合物，其中將所述藥物組合物配制為吸入劑型。53. 權(quán)利要求51的化合物，其中所述口服劑型選自片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑、粉末 劑、糊劑、酏劑、糖漿劑。54. 權(quán)利要求51或52的化合物，其中所述口服劑型包含范圍為約0.01-1000mg的所述活 性成分。55. 權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)的化合物，其中所述方法包括向所述動物給予有效量的所 述化合物，其中每周或每日劑量為l〇yg至約lg，將其任選分為給予1、2或3次的劑量。56. 權(quán)利要求54的化合物，其中所述劑量為25yg至500mg。57. 權(quán)利要求54的化合物，其中所述劑量為0. lmg至250mg。58. 權(quán)利要求1至57中任一項(xiàng)的化合物，其中所述方法包括： (1)在連同或不連同所述化合物的情況下，向所述動物給予抗生素，持續(xù)1或2天;隨后 (2)向所述動物給予有效量的所述化合物，再持續(xù)2、3、4、5或更多天。59. 權(quán)利要求1至58中任一項(xiàng)的化合物在制備用于在治療動物中的微生物感染的方法 中使用的藥物中的用途。60. 治療動物中的微生物感染的方法，所述方法包括向所述動物給予權(quán)利要求1至58中 任一項(xiàng)的化合物。61. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物、用途或方法，其中所述動物為人類。
【專利摘要】本發(fā)明提供用于治療動物中的微生物感染的化合物。示例性化合物包括(4-((2-氨基苯基)氨甲?；?芐基)氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯(“恩替諾特”)。所述化合物可通過誘導(dǎo)先天抗微生物肽防御系統(tǒng)并刺激自噬來發(fā)揮作用。
【IPC分類】A61K31/166, A61P31/00, A61K31/167, A61K31/04
【公開號】CN105682655
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】R·斯特龍伯格, H·奧托松, B·阿格貝特, G·古德蒙松, E·米拉利亞, F·尼倫
【申請人】阿克塞利亞制藥公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年10月29日