對更具耐藥性的表型 的發(fā)展具有選擇性壓力（Gilbert P等人，1997)。這可能部分地是由于抗生素不能充分地 穿透外被多糖所致。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明的一方面是粒子的氣霧化雙相組合物。該粒子包括游離藥物（例如抗感染 化合物），該藥物未被包封并且可以是環(huán)丙沙星。該粒子另外包括脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體包封了 諸如也可以是環(huán)丙沙星的抗感染化合物的藥物。游離的藥物和用脂質(zhì)體包封的藥物被包含 在被配制用于氣霧化遞送的可藥用賦形劑中。該粒子可另外包括附加治療劑，該附加治療 劑可以是游離的和/或位于脂質(zhì)體內(nèi)并且其可以是與第一藥物不同的任何藥學(xué)活性藥物。
[0022] 本發(fā)明的一方面是包括脂質(zhì)體的制劑，脂質(zhì)體借助于氣霧劑形式被遞送到人患者 的肺中，該脂質(zhì)體包括游離的環(huán)丙沙星和被包封的環(huán)丙沙星或其它抗感染藥物。該脂質(zhì)體 可以是單層或多層的，并且可以具有生物粘附性，包含諸如透明質(zhì)酸的分子。在該組合物還 可包含除了游離的氟喹諾酮類抗生素和用脂質(zhì)體包封的抗感染藥物之外的至少一種治療 劑。該治療劑可以是游離藥物或被包封的藥物，其與可用于直接吸入人肺的可藥用載體一 起存在。
[0023] 其它的藥物可包括降低粘液粘彈性的酶諸如脫氧核糖核酸酶或其它粘液溶解劑， 包括羊毛硫抗生素諸如耐久霉素在內(nèi)的上調(diào)氯離子通道或增加穿過細(xì)胞的離子流的化學(xué) 品，包括上皮鈉通道（ENaC)抑制劑或P2Y2激動劑諸如地紐福索在內(nèi)的促進(jìn)水合或粘膜纖 毛清除的藥劑，包括a -1抗胰蛋白酶（AAT)在內(nèi)的彈性酶抑制劑，支氣管擴(kuò)張藥，留族化合 物，N-乙酰半胱氨酸，干擾素丫，干擾素a，增強(qiáng)抗生素對抗生物膜細(xì)菌的活性的藥劑諸如 水楊酸鈉（Polonio RE等人，2001)，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的抗生素。氣道的炎癥和收縮 也與囊性纖維化及其治療有關(guān)。因此，支氣管擴(kuò)張藥諸如0 2_腎上腺素能受體激動劑和抗 毒蕈堿藥物，以及抗炎藥，包括吸入式皮質(zhì)留類，非留體抗炎藥，白細(xì)胞三烯受體拮抗體或 白細(xì)胞三烯合成抑制劑，及其它，也可與抗感染藥物組合使用。
[0024] 本發(fā)明的另一個方面是治療患者的囊性纖維化的方法，該方法包括對患者給予包 括被包封在脂質(zhì)體內(nèi)的抗感染藥物如環(huán)丙沙星的制劑。該制劑優(yōu)選通過吸入到患者進(jìn)行給 藥。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，既包括游離的抗感染藥物又包括被包封的抗感染藥 物的制劑提供了抗感染藥物在肺內(nèi)的最初高治療水平從而克服障礙以根除難以治療的生 物膜細(xì)菌，同時保持抗感染藥物隨時間的持續(xù)釋放。盡管對生物膜耐藥性的一些方面缺乏 了解，但是認(rèn)為主要機(jī)理與以下有關(guān)：a)生物膜內(nèi)的營養(yǎng)環(huán)境的改變和生長速率的抑制； (ii)胞外聚合物基質(zhì)及其構(gòu)成與抗微生物藥之間的直接相互作用影響了擴(kuò)散和可利用性； 和（iii)生物膜/連接的特異性表型的發(fā)展（Gilbert P等人，1997)。立即釋放抗感染藥 物例如環(huán)丙沙星的意圖是由此迅速地增加抗生素在肺內(nèi)在難以根除的生物膜細(xì)菌周圍的 濃度到治療水平，從而克服抗生素向生物膜及其內(nèi)部的擴(kuò)散速率較低的挑戰(zhàn)。持續(xù)釋放抗 感染藥物例如環(huán)丙沙星用于維持抗生素在肺內(nèi)的治療水平從而在更長的時幀內(nèi)提供持續(xù) 治療，增加效力，降低給藥頻率并降低耐藥集落形成的可能性。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，高水平的抗感染藥物的立即釋放可允許外被多糖的滲 透增強(qiáng)?？垢腥舅幬锏某掷m(xù)釋放可確?？垢腥舅幬餂Q不會降低到亞抑制濃度下并因此降低 形成對抗感染藥物的耐藥性的可能性。
[0027] 本發(fā)明的這些和其它目的、優(yōu)點(diǎn)和特征在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀了以下更充分描述 的制劑和方法的細(xì)節(jié)之后變得顯而易見。
【附圖說明】
[0028] 本發(fā)明的各方面和實(shí)施方案當(dāng)結(jié)合附圖進(jìn)行閱讀時從以下的詳細(xì)說明被更好地 理解。需要強(qiáng)調(diào)的是，根據(jù)慣例，附圖的各個特征不是按比例的。相反地，為了清楚目的，各 個特征的尺寸被任意地放大或縮小。在附圖中包括以下圖：
[0029] 圖1是用于吸入的脂質(zhì)體環(huán)丙沙星的制造流程圖表（HSPC/Chol-10 L批）。
[0030] 圖2是表示在第0天用裝載銅綠假單胞菌的瓊脂糖小珠感染后小鼠累積存活率的 圖表。小鼠從第2天開始到第9天結(jié)束，每天使用三種濃度（100%，空心菱形；33%實(shí)心正 方形；或10%，空心三角形）之一的環(huán)丙沙星（藥物）的脂質(zhì)體制劑進(jìn)行鼻內(nèi)治療。稀釋 劑用作對照（實(shí)心圈）。在第10天處死存活的小鼠。
[0031] 發(fā)明的詳細(xì)說明
[0032] 在描述配制包封有環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體和遞送這種脂質(zhì)體用于預(yù)防和/或治療囊 性纖維化和其它醫(yī)學(xué)狀況的方法，和與這些有關(guān)的裝置和制劑之前，可理解的是本發(fā)明不 局限于所述的具體的方法、裝置和制劑，因?yàn)檫@些方法、裝置和制劑當(dāng)然可改變。還可理解 的是，本文使用的術(shù)語的目的僅僅是用于描述具體實(shí)施方案的目的，而不意在對本發(fā)明的 范圍構(gòu)成限制，本發(fā)明的范圍僅僅由權(quán)利要求書進(jìn)行限定。
[0033] 當(dāng)提供了值的范圍時，可理解，每個居中值，到下限單位的十分之一，除非上下文 清楚地指出并非如此，還特別地公開了在該范圍的上限和下限之間。在所述范圍內(nèi)的任何 所述值或居中值之間的每個更小范圍和在該所述范圍內(nèi)的任何其它所述值或居中值被包 含在本發(fā)明中。這些更小范圍的上限和下限可獨(dú)立地被包括或不包括在該范圍內(nèi)，并且其 中任一個限度被包含、或兩個限度都不或都被包含在更小的范圍內(nèi)的每個范圍也被包含在 本發(fā)明中，根據(jù)任何在所述范圍內(nèi)的具體被排除的限度而定。當(dāng)所述范圍包括限度之一或 二者時，不包括這些被包括的限度之一或二者的范圍也被包含在本發(fā)明中。
[0034] 除非另有說明，否則本文使用的全部的專業(yè)術(shù)語和科技術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域 內(nèi)的普通技術(shù)人員通常已知的含義。盡管可以使用與本文所述那些是相似的或等價的方法 和材料用于實(shí)踐或試驗(yàn)本發(fā)明，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。本文提及的全部公開作 為參考被并入本文用于公開和描述與所引述公開有關(guān)的方法和/或材料。
[0035] 必須指出，在本文和權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式"一"、"一個"、"一種"包括復(fù)數(shù) 形式，除非上下文清楚地指出并非如此。因此，例如，提到的"制劑"包括該制劑的復(fù)數(shù)形式 并且提到的"方法"包括對一種或多種方法及其本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的等價物的所指等等。
[0036] 本文論述的出版物僅用于提供它們在本申請的提交日之前的公開。本文中沒有地 方可被認(rèn)為是承認(rèn)了本發(fā)明可根據(jù)在本發(fā)明之前的這些出版物是可預(yù)料的。另外，提供的 公布日期可能不同于現(xiàn)行的出版日期，這可獨(dú)立地進(jìn)行證實(shí)。
[0037] 本文使用的抗感染藥物是指對抗感染諸如細(xì)菌、病毒、真菌、分枝桿菌或原生動物 感染的藥劑。
[0038] 被本發(fā)明涵蓋的抗感染藥物包括但不限于喹諾酮類（諸如萘啶酸，西諾 沙星，環(huán)丙沙星和諾氟沙星等等），磺酰胺類（例如磺胺，磺胺嘧啶，磺胺甲惡唑 (sulfamethaoxazole)，磺胺異噁挫，乙?；前返鹊龋被擒疹悾ɡ珂溍顾?，慶大霉素， 妥布霉素，氨基羥丁基卡那霉素，奈替米星，卡拉霉素等等），四環(huán)素類（諸如金霉素，土霉 素，甲烯土霉素，強(qiáng)力霉素，米諾環(huán)素等等），對氨基苯甲酸，二氨基嘧啶類（諸如甲氧芐氨 嘧啶，通常與新諾明結(jié)合使用，吡嗪酰胺等等），青霉素類（諸如青霉素G，青霉素V，氨芐西 林，阿莫西林，巴氨西林，羧芐西林，卡茚西林，替卡西林，阿洛西林，美洛西林，哌拉西林等 等），青霉素酶耐藥性青霉素類（諸如甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林，萘夫西林 等等），第一代頭孢菌素類（諸如頭孢羥氨芐，頭孢氨芐，頭孢拉啶，頭孢噻吩，頭孢匹林， 頭孢唑林等等），第二代頭孢菌素類（諸如頭孢克洛，頭孢孟多，頭孢尼西，頭孢西丁，頭孢 替坦，頭孢呋聘，頭孢呋新醋，頭孢它挫（cefinetazole)，頭孢丙稀，氯碳頭孢，頭孢雷特等 等），第三代頭孢菌素類（諸如頭孢匹羅，頭孢哌酮，頭孢噻肟，頭孢唑肟，頭孢曲松，頭孢他 啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢布烯等等），其它的內(nèi)酰胺類（諸如亞胺培南，美羅培南， 氨曲南，克拉維酸，舒巴坦，三唑巴坦等等），0 _內(nèi)酰胺酶抑制劑（諸如克拉維酸），氯霉素， 大環(huán)內(nèi)酯類（諸如紅霉素，阿奇霉素，克拉霉素等等），林可霉素，克林霉素，大觀霉素，多粘 菌素B，多粘菌素類（諸如多粘菌素A、B、C、D、Ei (粘菌素A)或E2粘菌素B或C等等），粘 菌素，萬古霉素，桿菌肽，異煙肼，利福平，乙胺丁醇，乙硫異煙胺，氨基水楊酸，環(huán)絲氨酸，卷 曲霉素，砜類（諸如氨苯砜，阿地砜鈉等等），氯法齊明，沙利度胺，或任何其它的可用脂質(zhì) 包封的抗菌藥?？垢腥舅幬锟砂拐婢帲ǘ嘞╊惪拐婢帲ㄖT如兩性霉素B，制霉 菌素，那他霉素等等），氟胞嘧啶，咪唑類（諸如咪康唑，克霉唑，益康唑，酮康唑等等），三唑 類（諸如伊曲康唑，氟康唑等等），灰黃霉素，特康唑，布康唑，環(huán)吡酮，環(huán)吡酮胺，鹵普羅近， 托萘酯，萘替芬，特比萘芬，或任何其它的可用脂質(zhì)包封的或復(fù)合的抗真菌藥及其可藥用鹽 及其組合。討論和實(shí)施例主要直接針對環(huán)丙沙星，但是本申請的范圍并不意在受到該抗感 染藥物的限制?？墒褂盟幬锝M合。
[0039] 被本發(fā)明涵蓋的支氣管擴(kuò)張藥包括但不限于0 2-腎上腺素能受體激動劑（諸如 沙丁胺醇，班布特羅，沙丁胺醇，沙美特羅，福莫特羅，福莫特羅，左旋沙丁胺醇，丙卡特羅， 茚達(dá)特羅，卡莫特羅，米威特羅（mi 1 veterol)，丙卡特羅，特布他林等等），和抗毒蕈堿藥物 (諸如曲司銨，異丙托品，格隆銨，阿地銨等等）?？墒褂盟幬锝M合。
[0040] 被本發(fā)明涵蓋的抗炎藥包括但不限于吸入式皮質(zhì)留類（諸如倍氯米松，布地奈 德，環(huán)索奈德，氟替卡松，艾潑諾，莫米松等等），白細(xì)胞三烯受體拮抗體和白細(xì)胞三烯合 成抑制劑（諸如孟魯司特，齊留通，異丁司特，扎魯司特，普侖司特，阿美盧班，泰魯司特等 等），環(huán)加氧酶抑制劑（諸如布洛芬，酮洛芬，酮咯酸，吲哚美辛，萘普生，扎托洛芬，氯諾昔 康，美洛昔康，塞來昔布，魯米昔布，依托昔布，吡羅昔康，安吡昔康，辛諾昔康，雙氯芬酸，聯(lián) 苯乙酸，氯諾昔康，美沙拉秦，三氟柳，替諾立定，艾拉莫德，帕米格雷等等）。可使用藥物組 合。
[0041] 本文使用的"制劑"是指用脂質(zhì)體包封的抗感染藥物，具有任何賦形劑或另外的活 性成分，為干粉形式或?yàn)閼腋』蛉芙庠谝后w中的形式。
[0042] 術(shù)語"受試者"、"個體"、"患者"和"宿主"在本文可互換使用并且是指任何脊椎動 物，特別是指任何哺乳動物，最特別地包括人類受試者、農(nóng)畜和哺乳動物寵物。受試者可以 是但不必然地處在衛(wèi)生保健專業(yè)人員如醫(yī)生的護(hù)理下。
[0043] "穩(wěn)定的"制劑是指其