等的患者可從本發(fā)明制劑的吸入中受益。一些患者可能只通過吸入接受包含環(huán)丙沙星的脂 質(zhì)體制劑。這些患者可能具有囊性纖維化癥狀，被確診為罹患肺感染，或者具有醫(yī)學(xué)狀況的 癥狀，這些癥狀可從對患者給藥諸如環(huán)丙沙星的抗生素中受益。本發(fā)明的制劑還可用于診 斷應(yīng)用。在一實施方案中，例如，患者可接受一定劑量的本發(fā)明的作為診斷肺感染的程序的 一部分，其中患者癥狀的一種或多種應(yīng)答該制劑而有所改善。
[0070] 患者典型地接受約0.01到10毫克/千克/天的劑量的環(huán)丙沙星±20 %或 ±10%。這一劑量將典型地從氣霧劑裝置被給予至少一次"噴出"，優(yōu)選若干次"噴出"。每 天總劑量優(yōu)選被每天給予至少一次，但是可被分成兩個或更多個劑量進(jìn)行每天給藥。一些 患者可從患者在數(shù)天或數(shù)周的時段內(nèi)被給予更高劑量或更頻繁給藥的環(huán)丙沙星的"負(fù)荷" 時段、然后給予降低劑量或維持劑量中受益。因為囊性纖維化典型地是慢性病況，因此預(yù)計 患者接受這種治療達(dá)延長時段。
[0071] 先前在土拉熱弗朗西斯氏菌（F. tularensis)的小鼠模型中已經(jīng)表明吸入用脂質(zhì) 體包封的氟喹諾酮類抗生素可有效治療肺感染并且還顯示優(yōu)于游離的或未包封的氟喹諾 酮類（CA 2, 215, 716, CA 2, 174, 803和CA 2, 101，241)。然而，他們并未預(yù)期將游離的氟喹 諾酮類抗生素和被包封的氟喹諾酮類抗生素組合用于治療那些肺感染的益處。根據(jù)本發(fā)明 的一方面，高濃度的抗生素被立即遞送同時還在數(shù)小時或一天內(nèi)提供治療劑的持續(xù)釋放。
[0072] 另一個申請EP1083881B1描述了包含藥物-綴合物的脂質(zhì)體，該藥物-綴合物包 括與氨基酸共價連接的喹諾酮化合物。該申請未預(yù)見需要既具有立即釋放組分又具有持續(xù) 釋放組分來治療那些肺感染。
[0073] 另一個申請US 2000142026也描述了用脂質(zhì)體包封的抗生素的使用。該申請討論 了給藥更低劑量的用脂質(zhì)體包封的抗生素的可能性，該更低劑量是游離的未包封抗生素的 劑量的十分之一或百分之一。然而，他們未預(yù)期將游離抗生素和被包封的抗生素組合使用 以提供在肺內(nèi)的抗生素的最初的高治療水平從而克服障礙以根除難以治療的生物膜細(xì)菌。
[0074] 因此，正如以上的討論，根據(jù)本發(fā)明一些方面的制劑包括游離的或未包封的環(huán)丙 沙星和用脂質(zhì)體包封的環(huán)丙沙星的組合。這種制劑可由游離的環(huán)丙沙星產(chǎn)生立即益處導(dǎo)致 抗生素濃度在肺內(nèi)在細(xì)菌集落或生物膜周圍迅速增加并降低細(xì)菌群體或生物膜的存活性， 然后由被包封的環(huán)丙沙星產(chǎn)生持續(xù)益處，其繼續(xù)殺死細(xì)菌或降低其復(fù)制能力，或降低抗生 素耐藥性集落產(chǎn)生的可能性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，本發(fā)明的制劑在治療醫(yī)學(xué)狀況 中的相對利益基于患者與患者之間的不同而異。
[0075] IV?其它制劑或載體
[0076] 盡管脂質(zhì)體已主要被描述為是為治療劑提供包封并因此具有持續(xù)釋放效應(yīng)的媒 介物，沒有試圖將制劑限制為是脂質(zhì)體制劑。在肺內(nèi)抗感染藥物的立即釋放和持續(xù)釋放制 劑或載體的組合可借助多種方式來實現(xiàn)，所述方式包括微球、聚合物、凝膠、乳液、粒子或懸 浮液，其單獨(dú)或組合使用。一些制劑或載體可具有導(dǎo)致與生物膜基質(zhì)更密切結(jié)合的性質(zhì)，并 且這些性質(zhì)關(guān)于增加抗感染藥物在鄰近生物膜細(xì)菌處的治療水平方面證明是更加有利的。
[0077] 各種受控釋放制劑
[0078] 持續(xù)釋放聚合物制劑的實例是采用聚原酸酯作為媒介物。例如，參見美 國專利 No. 4,304,767、4,957,998、5,968,543 和 WO 02/092661 以及 Adv. Polymer Sci.，107, 41-92(1993)及其中的參考文獻(xiàn)。這些受控釋放聚合物的粘度據(jù)報道在1，500cP 范圍內(nèi)（參見Biomaterials，23, 2002, 4397-4404)。對于更高分子量的聚合物需要相當(dāng)高 的力（參見 Adv. Drug Del Reviews, 53, 2001，45-73) 〇
[0079] 新型脂質(zhì)體
[0080] 各種長時間循環(huán)脂質(zhì)體已經(jīng)通過將糖脂或其它兩性分子并入到常規(guī)脂質(zhì)體的脂 質(zhì)雙分子層中而制備。被截留在PEG化長時間循環(huán)脂質(zhì)體內(nèi)的加壓素甚至在靜脈注射后一 個月仍保持生物活性（Woodle等人，1992)。
[0081] 一個并非使用單層或多層脂質(zhì)體的新手段是基于DEP0F0AM系統(tǒng)。這些多小 泡脂質(zhì)體（1-100微米）包含多個非同心的內(nèi)部水性隔室并導(dǎo)致包封效率增加。在皮 下注射后，被包封的肽和蛋白質(zhì)的釋放顯示為，對于長效胰島素為延長高達(dá)7天，對于 DepoLe叩rolide?制劑延長高達(dá)3周（Ye, Q等人，2000)。
[0082] NovosomAG公司已經(jīng)獲準(zhǔn)了一種新型的用于蛋白質(zhì)和肽的基于脂質(zhì)體的儲庫 系統(tǒng)的專利權(quán)。Cagicles?儲庫通過二步法制備：首先，將蛋白質(zhì)溶解在水性介質(zhì)中，然 后將其加入到成膜物質(zhì)的溶液中，這種成膜物質(zhì)經(jīng)過選擇從而使得得到的膜參予與蛋 白質(zhì)的可逆的相互反應(yīng)。這一溫和條件的方法使得能夠增加包封效率超過被并入蛋白 的30%。另外，在皮下或肌肉注射Cagicles?儲庫后可獲得一個月的持續(xù)的蛋白質(zhì)釋放 (Panzner，S.，NovosomAG,申請No. 2000-EP11079，TO 2001034115(2000))。這些研宄已經(jīng) 證明了脂質(zhì)體的基礎(chǔ)適用性。脂質(zhì)體的溶解性益處是公知的和已有報道的。
[0083] 脂質(zhì)納米粒子和微球
[0084] 固體脂質(zhì)納米粒子（SLN)代表了主要以甘油三酯為基礎(chǔ)的膠態(tài)載體系統(tǒng)。由于 SLN的疏水性及其小尺寸，SLN可能更適合結(jié)合親脂性藥物，所述親脂性藥物可容易地溶解 在熔融的混合物中。例如，僅少量的溶菌酶可被并入到各種脂質(zhì)中（Almeida等人，1997)。 固體脂質(zhì)納米粒子擁有包封具有低溶解度藥物（例如紫杉醇）的能力，用于藥物尋靶中的 表面修飾SLN的應(yīng)用，或者可用作疫苗的佐劑。另外，可以假想SLN可以水分散體形式用于 經(jīng)口藥物遞送或者它們可替代地在常規(guī)劑型諸如片劑、膠囊或丸劑中用作添加劑。
[0085] 美國專利No. 6, 277, 413描述了具有基質(zhì)的生物可降解的微球，所述基質(zhì)包括至 少一種類型的可生物降解的聚合物，和至少一種類型的脂質(zhì)；和可從生物可降解的微球中 釋放的生理活性物質(zhì)。
[0086] 脂質(zhì)晶體
[0087] EP 0767, 656B1描述了一種藥物組合物，其基于甘油-酯并包含二酰基甘油以及 一種或多種磷脂，或者包括水、甘油、乙二醇或丙二醇在內(nèi)的極性基團(tuán)。組分之間的比例經(jīng) 過調(diào)整以形成L2相或液晶相，其中生物材料分散在或溶解在L2相或液晶相中。
[0088] 油懸浮液
[0089] 通常，油性介質(zhì)的粘度比含水相諸如緩沖液的粘度顯著更高。因此，通過采取油懸 浮液可延長藥物釋放。另外，油性載體的粘度可進(jìn)一步通過加入膠凝劑諸如單硬脂酸鋁得 以增加，從而使得能夠控制工藝參數(shù)諸如藥物溶解度和藥物傳送速度。使用油類作為藥物 載體的另一個重要的方面涉及化合物在油性介質(zhì)內(nèi)和組織周圍的分配系數(shù)。具有高分配系 數(shù)的親脂性藥物主要積聚在油性介質(zhì)中，導(dǎo)致進(jìn)一步降低有效藥物起效的速度。
[0090] 幾年來，已將各種肽和蛋白質(zhì)分散在油類中以制造持續(xù)釋放制劑。Nestor等人早 在1979年的專利涉及一種用于黃體生成素釋放激素（LH-RH)的超興奮劑類似物的長效的 可注射儲庫制劑的開發(fā)，采用油類諸如花生油或芝麻油和膠凝劑諸如硬脂酸鋁（Nestor等 人，Syntex Inc?，美國專利 No. 4, 256, 737 (1979))。
[0091] 水凝膠
[0092] 熱致可逆的水凝膠在藥物遞送方面非常令人感興趣。這些包括熱敏膠凝材料，包 括聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物（泊洛沙姆），聚乙二醇/聚丁二醇嵌段共聚物，泊洛沙 姆-g_聚丙烯酸和N-異丙基丙烯酰胺的共聚物，其表現(xiàn)出在水性溶液中的溶膠-凝膠轉(zhuǎn) 化。聚氧化乙烯（PEG)和聚乳酸（PLA)的二嵌段共聚物，PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物也被 用作可替代的水凝膠，其在生理學(xué)條件下將提供生物可降解的和可注射的藥物遞送系統(tǒng)。 一些天然聚合物，包括明膠、瓊脂糖、淀粉酶、支鏈淀粉、纖維素衍生物、角叉菜膠和節(jié)冷膠， 表現(xiàn)出熱致可逆的膠凝行為。天然聚合物的一些纖維素衍生物，諸如甲基纖維素和羥基丙 基纖維素，表現(xiàn)出反向熱膠凝行為（在高溫下膠凝）。這些水凝膠的粘度是非腸道遞送時 所關(guān)心的問題。這些水凝膠的粘度在低剪切速率下可以極高（Thorgeirsdottir TO等人， 2005)。聚羥基甲基丙烯酸酯被廣泛用在水凝膠制劑中（P印pas等人，2000)。美國專利 No. 6, 602, 952描述了聚合物結(jié)構(gòu)，其包括多功官能聚烯化氧諸如聚乙二醇衍生物，其與選 自以下的聚合物共價交聯(lián)：脫乙酰殼多糖和脫乙酰殼多糖的綴合物和單官能聚烯化氧諸如 甲氧基聚乙二醇。在水性介質(zhì)中，聚合物結(jié)構(gòu)形成水凝膠。
[0093] 儲庫制劑
[0094] 可植入的藥物遞送裝置為治療許多疾病和病況提供了一種吸引人的治療工具，特 別是當(dāng)將持續(xù)釋放效應(yīng)附加到治療中時。已經(jīng)開發(fā)了各種可植入的藥物遞送裝置，并且基 于不同的機(jī)制而實現(xiàn)了藥物從儲庫向治療部位的移動。美國專利No. 4, 938, 763公開了 形成原地植入物的方法，通過將非反應(yīng)性的水不溶性熱塑性聚合物溶解在生物相容性的 水溶性溶劑中形成液體，將該液體置于體內(nèi)，并允許溶劑消散以得到固體移植物。美國專 利No. 5, 747, 058描述了用于物質(zhì)的受控釋放的組合物，該物質(zhì)包括在體溫下粘度為至少 5, 000cP的非聚合物型、非水溶性、高粘度的液體載體材料，其在周圍或生理學(xué)條件下不整 齊結(jié)晶。
[0095] 大分子的遞送
[0096] 蛋白或肽藥物被附加到抗感染藥物制劑中可提供附加的治療益處。前面論述的實 施例包括百慕時（Pulmozyme)重組人脫氧核糖核酸酶，其被批準(zhǔn)用于治療CF。盡管一些大 分子可在低劑量下或在相對低濃度下被遞送，但是對于其它的大分子說來在高濃度下遞送 是必需的。在高濃度下的蛋白質(zhì)制劑可具有的物理性質(zhì)沖擊了容易遞送蛋白質(zhì)藥物的能 力。美國專利No. 6, 541，606描述了被包封在包括聚合物的載體基質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)晶體或晶 體制劑以形成組合物。該制劑和組合物增強(qiáng)了蛋白質(zhì)的天然的生物學(xué)活性三級結(jié)構(gòu)的保持 性并產(chǎn)生了儲庫，當(dāng)需要時該儲庫可在所需部位緩慢釋放活性蛋白質(zhì)。
[0097] 綴合系統(tǒng)
[0098] 聚合物載體系統(tǒng)可在避免被巨噬細(xì)胞攝取方面具有某