些優(yōu)于非聚合物載體的優(yōu) 點(diǎn)。因?yàn)橹|(zhì)體是由磷脂形成的球形小泡粒子，它們可被巨噬細(xì)胞吞噬?？稍诟魏推⒅邪l(fā) 現(xiàn)高水平，即使當(dāng)脂質(zhì)體通過(guò)用PEG進(jìn)行包衣而具有"隱形（stealth)"特征時(shí)。同時(shí)，抗體 具有的缺點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞上的大多數(shù)受體也存在于正常細(xì)胞上，使得很難發(fā)現(xiàn)只有癌才有的 那些。
[0099] 相比之下，水溶性聚合物允許與單個(gè)分子而不是較大粒子協(xié)作。為了避開(kāi)肝和脾， 可以使用不帶電的親水性聚合物諸如PEG和N-(2-羥丙基）甲基丙烯酰胺。當(dāng)這些聚合物 發(fā)生水合時(shí)，它們可在血液中循環(huán)長(zhǎng)達(dá)約24小時(shí)的時(shí)段（(C&E News，第80卷，第34期， 39-47)。
[0100] 其它綴合系統(tǒng)的實(shí)例包括PEG化。PEG化通過(guò)增加分子的表觀分子量而降低從血 流的清除速率。直到某一大小，蛋白質(zhì)的腎小球?yàn)V過(guò)速率與蛋白質(zhì)的尺寸成反比。降低的 清除速率可導(dǎo)致優(yōu)于非PEG化材料的效率增加（Conforti等人，1987和Katre等人，1987)。 綴合可以在體外或者體內(nèi)進(jìn)行。
[0101] W02005034909A2描述了與核心連接的高支化聚合物和生物學(xué)活性部分。生物學(xué)活 性部分依靠不可酶促裂解的連接器L連接于核心上。該組合物可被用于遞送生物學(xué)活性部 分到其靶標(biāo)上。
[0102] 美國(guó)專利No. 6, 946, 134描述了與白蛋白或白蛋白的片段或變體融合的治療性 蛋白，其表現(xiàn)出延長(zhǎng)的貯藏期限和/或延長(zhǎng)的或在溶液中的治療活性。白蛋白作為載體 分子的作用及其惰性性質(zhì)對(duì)于作為體內(nèi)多肽的載體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是希望的性質(zhì)。白蛋白作 為白蛋白融合蛋白的一個(gè)組分被用作各種蛋白質(zhì)的載體已在W093/15199、W093/15200和 EP413622中被建議。還建議了用于與多肽融合的HA的N末端片段的使用（EP399666)。
[0103] 美國(guó)專利No. 5, 367, 051描述了富勒烯官能化的含胺聚合物和可聚合物的單體， 特征在于在聚合形式下具有高溫穩(wěn)定性，即，能夠經(jīng)得起至少約300°C的溫度。富勒烯基團(tuán) 通過(guò)聚合物上的胺基被鍵合到聚合物上。
[0104] W0專利No. 2005073383描述了新型的雜二聚融合蛋白，其包括第一多肽和第二多 肽，其中第一多肽包括FSH(aFSH)的a亞單位，其直接或間接地與新生Fc受體（FcRn)的 結(jié)合配對(duì)物連接，第二多肽包括FSH( 0 FSH)的0亞單位，其直接或間接地與FcRn結(jié)合配 對(duì)物連接。綴合的多肽與常規(guī)形式的FSH治療相比具有增加的半衰期和生物利用度。
[0105] 樹(shù)枝型聚合物
[0106] 樹(shù)枝型聚合物是輪廊分明的聚合物結(jié)構(gòu)。樹(shù)枝型聚合物基于從中心核心發(fā)源的重 復(fù)的高支化結(jié)構(gòu)（US 4, 507, 466)。典型的樹(shù)枝型聚合物基于聚酰胺基胺（PAMAM)、聚乙烯 亞胺（PEI)、聚丙烯亞胺或聚賴氨酸。這些合成大分子以逐步方式進(jìn)行裝配，每個(gè)反應(yīng)周期 增加另一個(gè)分支層（稱作"代"）。樹(shù)枝型聚合物通過(guò)逐步的、分叉的"從底到頂"或收斂的 "從頂?shù)降?的合成方式獲得。中心結(jié)構(gòu)組分是核心單元，高支化樹(shù)枝型聚合物從該單元以 放射狀的對(duì)稱方式進(jìn)行延長(zhǎng)。核心可提供至少兩個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)用于樹(shù)枝型聚合物的綴合， 其還可具有雜官能性質(zhì)并且可使用保護(hù)基。在后一種情況中，樹(shù)枝型聚合物可進(jìn)行裝配，并 且客體化合物可隨后借助直角化學(xué)被綴合到苯胺核心上（W088/01180)。核心和樹(shù)枝型聚合 物形成樹(shù)枝型聚合物的內(nèi)部或骨架。作為由空間群集所支撐的球形對(duì)稱的結(jié)果，高支化的 末端基團(tuán)被稱作外部。在更高代的樹(shù)枝型聚合物中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)末端分支形成相當(dāng)稠密的殼 和撓性的內(nèi)部空隙?？衫斫獾氖?，對(duì)于給定的樹(shù)枝型聚合物，這些空穴被向后折疊的端基和 緊密配位的溶劑分子所充滿。樹(shù)枝型聚合物與膠束有關(guān)，同樣地非常適合于復(fù)雜的疏水性 化合物。但是相比之下，它們表現(xiàn)出更高的結(jié)構(gòu)等級(jí)，因?yàn)樗鼈兊膯畏肿有再|(zhì)和缺乏各種物 質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，如果滿足某些結(jié)構(gòu)要求，諸如構(gòu)造剛性和扁平性以及電荷分布諸如對(duì)叔胺 的親合性，合成化合物只能分散形成樹(shù)枝型聚合物。各種非極性化合物諸如嵌二萘或萘已 被包封在樹(shù)枝型聚合物中。
[0107] 在美國(guó)專利No. 5, 714, 166和W095/24221中，已經(jīng)揭示了樹(shù)枝型聚合物-蛋白質(zhì) 綴合物。G4的PAMAM樹(shù)枝型聚合物通過(guò)其末端官能團(tuán)共價(jià)結(jié)合于胰島素、熒光標(biāo)記胰島素、 抗生物素蛋白、單克隆抗體和血管舒緩激肽。用于綴合的反應(yīng)性基團(tuán)僅僅存在于樹(shù)枝型聚 合物的表面上，并因此通過(guò)浸出方法產(chǎn)生的任何共價(jià)加合物將結(jié)合于樹(shù)枝型聚合物外部。
[0108] PAMAM樹(shù)枝型聚合物在其表面上包含游離的胺基并容易通過(guò)庫(kù)倫相互作用與DNA 結(jié)合。
[0109] W001/07469詳細(xì)描述了包括鳥(niǎo)氨酸和甘氨酸氨基酸的水溶性多肽樹(shù)枝型聚合物。 該專利申請(qǐng)還教導(dǎo)了在溫和條件下在肝素的存在下通過(guò)樹(shù)枝型聚合物核心的分支化而進(jìn) 行低聚糖、肝素的非共價(jià)包封。低聚糖通過(guò)樹(shù)枝型聚合物骨架內(nèi)的W-不穩(wěn)定鍵的光誘導(dǎo)裂 解而從樹(shù)枝型聚合物中釋放。其中使用的核心結(jié)構(gòu)是三（2-馬來(lái)酰胺基乙基）胺。
[0110] 其它聚合物系統(tǒng)
[0111] 在開(kāi)發(fā)避免被噬菌作用早期俘獲的藥物載體的過(guò)程中，在模擬生物手段中評(píng)價(jià)了 肝素、右旋糖酐和甲基丙烯酸甲酯的使用（Passirani等人，1998)。
[0112] 聚磷腈和聚苯乙烯的雜化嵌段共聚物和接枝共聚物的合成是將兩種聚合物的屬 性組合以產(chǎn)生新性質(zhì)的一種方法。磷腈和苯乙烯均聚物各自的許多有價(jià)值的性質(zhì)可被組合 而不損失聚苯乙烯和聚磷腈聚合物二者的總體的固態(tài)或溶液性質(zhì)。美國(guó)專利No. 6, 392, 008 描述了這種包含聚磷腈聚合物的組合物。
[0113] 美國(guó)專利No. 5, 176, 907描述了生物相容性和生物可降解的聚磷酸酯-氨基甲酸 酯，包括該聚磷酸酯-氨基甲酸酯的組合物，和使用其作為藥物遞送裝置和移植物的方法。
[0114] V.聯(lián)合治療
[0115] 本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑可同時(shí)地與本文所述的其它藥物被給予。例如，本發(fā)明的脂 質(zhì)體可與諸如以下的藥物一起使用：脫氧核糖核酸酶，粘液溶解劑，上調(diào)氯離子通道或增加 穿過(guò)細(xì)胞上皮表面的離子流的化學(xué)品，支氣管擴(kuò)張藥，留族化合物，P2Y2激動(dòng)劑，彈性酶抑 制劑諸如a -1抗胰蛋白酶（AAT)，N-乙酰半胱氨酸，增強(qiáng)抗生素對(duì)抗生物膜細(xì)菌的活性的 藥劑諸如水楊酸鈉，干擾素y，干擾素a，或選自以下的氟喹諾酮類(lèi)：氨氟沙星、西諾沙星、 環(huán)丙沙星、達(dá)氟沙星、二氟沙星、依諾沙星、恩諾沙星、氟羅沙星、伊洛沙星、諾美沙星、米洛 沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、羅索沙星、蘆氟沙星、沙拉沙星、司帕沙星、替馬沙星 和妥舒沙星，或選自以下的抗生素：妥布霉素、多粘菌素E、阿奇霉素、阿米卡星、頭孢克洛 (希刻勞）、氨曲南、阿莫西林、頭孢他啶、頭孢氨芐（Keflex)、慶大霉素、萬(wàn)古霉素、亞胺培 南、多利培南、哌拉西林、米諾環(huán)素或紅霉素。
[0116] 前述僅僅說(shuō)明本發(fā)明的原則?？梢岳斫獾氖牵绢I(lǐng)域技術(shù)人員能夠設(shè)計(jì)各種布置， 盡管這些布置未在本文中被明確地描述或說(shuō)明，但是這些布置體現(xiàn)了本發(fā)明的原則，并且 被包含在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。另外，本文所述的全部的實(shí)施例和條件性語(yǔ)言主要意在 幫助讀者了解本發(fā)明的原則和由本發(fā)明人所貢獻(xiàn)的觀念以推動(dòng)本領(lǐng)域的發(fā)展，并且不被認(rèn) 為將本發(fā)明限制到這些被明確描述的實(shí)施例和條件。另外，本文的敘述了本發(fā)明的原則、方 面和實(shí)施方案及其具體實(shí)施例的全部聲明意在包含其結(jié)構(gòu)和功能等價(jià)物。另外，這種等價(jià) 物意在包括目前已知的等價(jià)物和將來(lái)被開(kāi)發(fā)的等價(jià)物，即，任何執(zhí)行相同的功能而不論結(jié) 構(gòu)如何的任何被開(kāi)發(fā)的要素。因此，本發(fā)明的范圍不意在受限于本文說(shuō)明和描述的示例性 的實(shí)施方案中，而是，本發(fā)明的范圍和精神由權(quán)利要求書(shū)來(lái)體現(xiàn)。
[0117] VI.治療方法
[0118] 直到目前為止，我們已經(jīng)主要討論了本發(fā)明在治療囊性纖維化患者的感染中的應(yīng) 用。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可理解本發(fā)明可用于超出CF之外的應(yīng)用和優(yōu)點(diǎn)。這種治 療方法適用于其它的牽涉鼻通道、氣道、內(nèi)耳或肺的感染的疾病狀況，其包括但不限于：支 氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺炎；包括但不限于：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，社區(qū)獲得性肺炎，支氣管性肺 炎，大葉性肺炎；由肺炎鏈球菌、衣原體、肺炎支原體、葡萄球菌引起的感染，預(yù)防性治療或 預(yù)防其中感染可能出現(xiàn)的病況，例如插管或呼吸患者，肺移植患者中的感染，支氣管炎，百 日咳，內(nèi)耳感染，鏈球菌性疫喉，吸入性炭疽，土拉菌病或竇炎。
【具體實(shí)施方式】
[0119] 提出以下實(shí)施例以便為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供完整的關(guān)于如何實(shí)施和使用本 發(fā)明的公開(kāi)和說(shuō)明，并且不意在限制本發(fā)明人所認(rèn)為的發(fā)明范圍，也不意在代表以下的試 驗(yàn)是唯一進(jìn)行的試驗(yàn)。已經(jīng)進(jìn)行了努力以確保關(guān)于所用數(shù)字（例如量、溫度等）的準(zhǔn)確性， 但是應(yīng)當(dāng)考慮存在一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外說(shuō)明，否則份數(shù)是指重量份數(shù)，分子量是 指重量平均分子量，溫度是指攝氏度，壓力是指大氣壓力或接近大氣壓力。
[0120] 實(shí)施例1
[0121] 被包封的環(huán)丙沙星的制造：
[0122] 環(huán)丙沙星（50mg/mL)被包封在脂質(zhì)體中，該脂質(zhì)體組成如下：氫化大豆磷脂酰 基-膽堿（HSPC) (70. 6mg/mL)、天然大豆磷脂酰膽堿的半合成的全氫化衍生物（SPC)和膽固 醇（29. 4mg/mL)。脂質(zhì)為雙分子層結(jié)構(gòu)，平均粒度為75到120nm。將無(wú)菌懸浮液懸浮在等 滲緩沖液（25mM組氨酸，145mM NaCl，pH 6. 0,300m0sm/kg)中并通過(guò)吸入給藥。這些脂質(zhì) 體環(huán)丙沙星制劑包含約1%的未包封的環(huán)丙沙星。
[0123] 制造過(guò)程包括以下步驟。
[0124] 1.緩沖液的制備。
[0125] 2.脂質(zhì)組分的稱重。
[0126] 3.脂質(zhì)在溶劑中的增溶（tBu0H:Et0H:dH20/49:49:2).
[0127] 4.將脂質(zhì)在溶劑中的溶液與硫酸甲胺緩沖液（10% v/v溶劑）混合以形成多層小 泡（MLV)，其含有在30mg/mL脂質(zhì)濃度下的被包封的硫酸甲胺。
[0128] 5.擠出通過(guò)四個(gè)堆疊的80納米孔大小的聚碳酸酯過(guò)濾器以產(chǎn)生大單層小泡 (LUV)。進(jìn)行第二次擠出通過(guò)以產(chǎn)生平均直徑為~100納米的脂質(zhì)體。
[0129] 6?超濾以將脂質(zhì)體濃縮到~55mg/mL總脂質(zhì)。
[0130] 7.相對(duì)于10體積的緩沖液（145mM NaCl，5mM組氨酸，pH 6. 0)進(jìn)行滲濾，以除去 乙醇并產(chǎn)生跨膜pH