[0073] 與其它抗腫瘤劑共同給藥是指同時(shí)給藥或以任何方式分開相繼給藥本申請(qǐng)所述 的本發(fā)明的組合與其它一種或多種活性成分，該其它活性成分已知可用于治療癌癥或癌前 綜合征，包括化學(xué)治療和輻射治療。術(shù)語(yǔ)其它一種或多種活性成分，如本文所述，包括當(dāng)給 予需要治療癌癥或癌前綜合征的患者時(shí)已知或證明具有有利的性質(zhì)的任何化合物或治療 劑。優(yōu)選地，如果給藥并非同時(shí)，該化合物以彼此鄰近的時(shí)間給藥。而且，該化合物是否以 相同劑型給藥并不重要，例如一種化合物可通過(guò)注射給藥而另一化合物可口服給藥。
[0074] 通常，任何具有對(duì)抗所治療的敏感性腫瘤的活性的抗腫瘤劑可在本發(fā)明的癌癥治 療中共同給藥。這些藥物的實(shí)例可參見Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors)，第 6 版（2001 年 2 月 15 日），Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本領(lǐng)域技術(shù)人員基于藥物的具體特征和涉及的癌癥 能夠分辨哪些藥物組合可使用。可用于本發(fā)明的典型抗腫瘤藥包括但不限于，抗微管 劑（anti-microtubule agent)如二貓類化合物和長(zhǎng)春花生物堿（vinca alkaloid); 鉑配位絡(luò)合物；烷化劑如氮芥，氧氮磷雜環(huán)己烷（oxazaphosphorine)，烷基磺酸酯 (alkylsulfonates)，亞硝基脲和三氮??；抗生素如蒽環(huán)類抗生素（anthracyclins)，放線 菌素和博來(lái)霉素；拓?fù)洚悩?gòu)酶11抑制劑如表鬼臼毒素（epipodophyllotoxins);抗代謝 物，如嘌呤和嘧啶類似物及抗葉酸化合物；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑如喜樹堿；激素和激素類似 物；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細(xì)胞凋亡劑 (proapoptotic agent);細(xì)胞周期信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑；蛋白酶體抑制劑；和癌癥代謝抑制劑。
[0075] 用于與本發(fā)明的組合一起或共同給藥的一種或多種其它活性成分（抗腫瘤劑）的 實(shí)例為化學(xué)治療劑。
[0076] 抗微管或抗有絲分裂劑是相位特異性藥物，其在細(xì)胞周期中的M期或有絲分裂期 對(duì)腫瘤細(xì)胞的微管是具有活性的。抗微管劑的實(shí)例包括但不限于二萜類化合物和長(zhǎng)春花生 物堿。
[0077] 來(lái)源于天然的二萜類化合物是相位特異性的抗癌劑，其在細(xì)胞周期中的G2/M期 起作用。認(rèn)為二萜類化合物通過(guò)與該蛋白結(jié)合，使微管的微管蛋白亞基穩(wěn)定化。然后 使蛋白質(zhì)的分解受到抑制，有絲分裂停止，接著發(fā)生細(xì)胞死亡。二萜類化合物的實(shí)例包括但 不限于紫杉醇及其類似物多西他賽（docetaxel)。
[0078]紫杉醇，5 0，20-環(huán)氧-1，2 a，4, 7 0，10 0，13 a-六羥基紫杉-11-烯-9-酮 4, 10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸酯，其是從太平洋 紫杉樹短葉紅豆杉（Taxus brevifolia)中分離出來(lái)的天然二貓產(chǎn)物，且在商業(yè)上可得到可 注射的溶液TAXOL?。其為萜類紫杉烷屬的成員。其在1971年由Wani等人首次分離出 來(lái)（J. Am. Chem，Soc.，93 :2325，1971)，并通過(guò)化學(xué)和X-射線結(jié)晶學(xué)方法表征其結(jié)構(gòu)。其活 性的機(jī)理之一是紫杉醇能夠結(jié)合微管蛋白，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Schiff等人，Proc. Natl， Acad，Sci. USA，77 :1561-1565(1980) ;Schiff 等人，Nature，277 :665-667(1979) ;Kumar， J. Biol，Chem，256 :10435-10441 (1981)。有關(guān)某些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的綜述， 參見 D.G.I. Kingston 等人，Studies in Organic Chemistry vol. 26,標(biāo)題為 "Newtrends in Natural Products Chemistry 1986"，Attaur-Rahman，P. W. Le Quesne,Eds. (Elsevier, Amsterdam，1986)pp 219-235。
[0079] 在美國(guó)，已經(jīng)批準(zhǔn)紫杉醇的臨床使用，用于治療難治的卵巢癌（Markman等人，Yale Journal of Biology and Medicine，64 :583,1991 ;McGuire 等人，Ann. Lntem，Med.，111 : 273,1989)和用于治療乳腺癌（Holmes 等人，J. Nat. Cancerlnst.，83 :1797,1991)。其為 治療皮膚癌（Einzig 等人，Proc.Am.Soc.Clin.0ncol.，20:46)及頭頸癌（Forastire 等 人，Sem. Oncol.，20:56,1990)的可能的候選物。該化合物還具有治療多囊性腎?。╓oo 等人，Nature，368 :750，1994)、肺癌和瘧疾的潛力。采用紫杉醇治療患者，導(dǎo)致骨髓抑 制（多重細(xì)胞譜系（multiple celllineages)，Ignoff，R.J.等人，Caner Chemotherapy Pocket Guide，1998)，這與高于閾濃度（50nM)的給藥的持續(xù)時(shí)間有關(guān)（Kearns，C.M.等人， Seminarsin Oncology，3(6)p. 16-23,1995)〇
[0080] 多西他賽，5 0 -20-環(huán)氧-1，2 a，4, 7 0，10 0，13 a -六羥基紫杉-11-烯-9-酮 13- (2R，3S) -N-羧基-3-苯基異絲氨酸酯N-叔丁基酯4-乙酸酯2-苯甲酸酯三水合物，在商 業(yè)上可得到可注射的溶液TAXOTERE?。多西他賽表明其可用于治療乳腺癌。多西他賽 是適量（q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其是利用天然前體即從歐洲漿果紫杉樹（European Yew tree)的針葉中提取的10-去乙?；鶟{果赤霉素III制備的。多西他賽的劑量限制性 毒性是嗜中性白細(xì)胞減少癥。
[0081] 長(zhǎng)春花生物堿是來(lái)源于長(zhǎng)春花屬植物的相位特異性的抗腫瘤藥物。長(zhǎng)春花生物堿 通過(guò)特異性地結(jié)合微管蛋白而在細(xì)胞周期的M期（有絲分裂）起作用。因此，被結(jié)合的微 管蛋白分子不能聚合成微管。認(rèn)為有絲分裂在中期被停止，隨后細(xì)胞死亡。長(zhǎng)春花生物堿 的實(shí)例包括但不限于長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿，及長(zhǎng)春瑞濱。
[0082] 長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春堿硫酸鹽，在商業(yè)上可以注射液VELBAN?得到。盡管已經(jīng)表明其 可作為各種實(shí)體瘤的第二線治療，但是其最初是用于治療睪丸癌和各種淋巴瘤，包括何杰 金（Hodgkin)氏病及淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞的淋巴瘤。骨髓抑制是長(zhǎng)春堿的劑量限制性副作 用。
[0083] 長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿22-氧代-硫酸鹽，在商業(yè)上可以注射液ONCOVIN?得到。長(zhǎng) 春新堿顯示可用于治療急性白血病，還發(fā)現(xiàn)用于治療何杰金氏和非何杰金氏惡性淋巴瘤。 脫發(fā)和神經(jīng)影響是長(zhǎng)春新堿最常見的副作用，并產(chǎn)生較小程度的骨髓抑制和胃腸粘膜炎作 用。
[0084]長(zhǎng)春瑞濱，3'，4' -二脫氫_4' -脫氧-C' -去甲長(zhǎng)春喊[R-(R*，R*) _2, 3_二羥基 丁二酸酯（1:2)(鹽）]，商業(yè)上可以長(zhǎng)春瑞濱酒石酸鹽注射液（NAVELBINE?)得到，是 半合成的長(zhǎng)春花生物堿。長(zhǎng)春瑞濱可作為單獨(dú)的藥物或與其它化學(xué)治療劑如順鉑組合，用 于治療各種實(shí)體瘤，特別是非小細(xì)胞肺癌、晚期乳腺癌及激素難治的前列腺癌。骨髓抑制是 長(zhǎng)春瑞濱最常見的劑量限制性副作用。
[0085]鉑配位絡(luò)合物是非相位特異性的抗癌劑，其與DNA相互作用。鉑絡(luò)合物進(jìn)入腫瘤 細(xì)胞，進(jìn)行水合作用，并與DNA形成鏈內(nèi)部和相互間的交叉連接，導(dǎo)致對(duì)腫瘤不利的生物學(xué) 作用。鉑配位絡(luò)合物的實(shí)例包括但不限于順鉑和卡鉑。
[0086] 順鉬，順式-二氨二氯合鉬，商業(yè)上可以注射液PLATINOL?得到。順鉑最初用 于治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。順鉑的主要?jiǎng)┝肯拗菩愿弊饔檬悄I毒性 和耳毒性，所述腎毒性可通過(guò)水合和利尿來(lái)控制。
[0087]卡鉑，二氨[1，1_環(huán)丁烷-二羧酸根（2-)_0,0' ]合鉑，在商業(yè)上可以注射液PARAPLATIN?得到?？ㄣK最初用于晚期卵巢癌的一線和二線治療。骨髓抑制是卡鉑的 劑量限制性毒性。
[0088] 烷化劑是非相位抗癌的特異性藥物和強(qiáng)的親電試劑。通常，烷化劑借助于烷基化 作用，通過(guò)DNA分子的親核部分如磷酸基（phosphate)、氨基、疏基、羥基、羧基和咪挫基，與 DNA形成共價(jià)連接。這種烷基化作用破壞核酸功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。烷化劑的實(shí)例包括但不 限于氮芥如環(huán)磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥、烷基磺酸酯如白消安、亞硝基脲如卡莫司汀、 及三氮烯如達(dá)卡巴嗪。
[0089] 環(huán)磷酰胺，2-[雙（2-氯乙基）氨基]四氫-2H-1，3, 2-氧氮磷雜環(huán)己二烯 (oxazaphosphorine) 2-氧化物一水合物，商業(yè)上可以注射液或片劑CYTOXA'N?得到。 環(huán)磷酰胺可作為單獨(dú)的藥物或與其它化學(xué)治療劑組合，用于治療惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓 瘤和白血病。脫發(fā)、惡心、嘔吐和白細(xì)胞減少癥是環(huán)磷酰胺最常見的劑量限制性副作用。
[0090] 美法侖，4-[雙（2-氯乙基）氨基]-L-苯基丙氨酸，商業(yè)上可以注射液或片劑 ALKERAN?得到。美法侖可用于多發(fā)性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息療法 (palliative treatment)。骨髓抑制是美法侖最常見的劑量限制性副作用。
[0091] 苯丁酸氮芥，4-[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁酸，商業(yè)上可以LEUKERAN?片 劑得到。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病，惡性淋巴瘤如淋巴肉瘤、巨濾泡性淋巴 瘤，及何杰金氏病的姑息療法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常見的劑量限制性副作用。
[0092]白消安，1，4- 丁二醇二甲磺酸醋，商業(yè)上可以MYLERAN?.片劑得到。白消安 用于慢性髓細(xì)胞性白血病的姑息療法。骨髓抑制是白消安最常見的劑量限制性副作用。
[0093] 卡莫司汀，1，3-[雙（2-氯乙基）-1_亞硝基脲，商業(yè)上可以單瓶裝的凍干產(chǎn)物 BiCNU?得到。卡莫司汀可作為單獨(dú)的藥物或與其它藥物組合，用于腦癌、多發(fā)性骨髓瘤、 何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤的姑息療法。延遲的骨髓抑制是卡莫司汀最常見的劑量限 制性副作用。
[0094] 達(dá)卡巴嗪，5- (3, 3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，商業(yè)上可以單瓶裝的 產(chǎn)物DTIC-Dome?得到。達(dá)卡巴嗪可用于轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的治療，并且可與其它藥 物組合，用于何杰金氏病的第二線治療。惡心、嘔吐和厭食是達(dá)卡巴嗪最常見的劑量限制性 副作用。
[0095]抗生素類抗腫瘤劑是非相位特異性的藥物，其結(jié)合DNA或嵌入DNA中。通常，這種 作用導(dǎo)致穩(wěn)定的DNA絡(luò)合物或鏈斷裂，這破壞核酸的正常功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡?？股仡惪?腫瘤藥物的實(shí)例包括但不限于放線菌素如放線菌素D ;蒽環(huán)類抗生素如柔紅霉素和多柔比 星；及博來(lái)霉素。
[0096] 更生霉素（dactinomycin)，也稱之為放線菌素D (actinomycin D)，商業(yè)上可以注 射劑COSMEGEN?得到。更生霉素可用于維爾姆斯瘤和橫紋肌肉瘤的治療。惡心、嘔吐 和厭食是更生菌素最常見的劑量限制性副作用。
[0097]柔紅霉素，（8S-順_) _8_乙醜基-10- [ (3_氛基_2, 3, 6_二脫氧-a -L-來(lái)蘇-己 吡喃糖基）氧基]-7, 8, 9, 10-四氫-6, 8, 11-三羥基-1-甲氧基-5, 12-并四苯二酮鹽酸鹽， 商業(yè)上可以脂質(zhì)體注射劑DAUNOXOME?或注射劑CERUBIDINE?得到。柔紅霉素 可在急性非淋巴細(xì)胞白血病和晚期HIV相關(guān)的卡波西肉瘤的治療中用于誘導(dǎo)緩解。骨髓抑 制是柔紅霉素最常見的劑量限制性副作用。
[0098] 多柔比星，（8S, 10S) _10_[ (3_氛基_2, 3, 6_二脫氧-a-L-來(lái)蘇-己吡喃糖基） 氧基]-8-乙醇酰基-7, 8, 9, 10-四氫-6, 8, 11-三羥基-1-甲氧基-5, 12-并四苯二酮鹽酸 鹽，商業(yè)上可以注射液RUBEX?或ADRIAMYCIN RDF?得到。多柔比星主要用于急 性成淋巴細(xì)胞性白血病和急性成髓細(xì)胞性白血病的治療，但也可用作治療某些實(shí)體瘤和淋 巴瘤的組分。骨髓抑制是多柔比星最常見的劑量限制性副作用。
[0099]博來(lái)霉素，是從輪絲鏈霉菌（streptomyces verticilus)菌株中分離出來(lái)的細(xì)胞 毒素糖肽類抗生素的混合物，商業(yè)上可以BLENOXANE?得到。博來(lái)霉素可作為單獨(dú)的 藥物或與其它藥物組合，用于鱗狀細(xì)胞癌、淋巴瘤和睪丸癌的姑息療法。肺部和皮膚毒性是 博來(lái)霉素最常見的劑量限制性副作用。
[0100] 拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑包括但不限于表鬼臼毒素。
[0101] 表鬼臼毒素是來(lái)源于曼德拉草（mandrake)植物的相位特異性的抗腫瘤藥物。表 鬼臼毒素通常通過(guò)與拓?fù)洚悩?gòu)酶II和DNA形成三元復(fù)合物，導(dǎo)致DNA鏈斷裂來(lái)影響處于細(xì) 胞周期的S和62期的細(xì)胞。鏈斷裂積聚，接著細(xì)胞死亡。表鬼臼毒素的實(shí)例包括但不限于 依托泊苷和替尼泊苷。
[0102] 依托泊苷，4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4, 6-0-(R)-亞乙基-0 -D-葡糖吡喃糖苷]， 商業(yè)上可以注射液或膠囊以VePESID?得到，并且常稱之為VP-16。依托泊苷可作為單獨(dú) 的藥物或與其它化療劑組合，用于治療睪丸癌和非小細(xì)胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常 見的副作用。白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率往往比血小板減少癥的發(fā)生率更嚴(yán)重。
[0103] 替尼泊苷，4' -去甲基-表鬼臼毒素9 [4, 6-0-(R)-噻吩亞甲基-e -D-葡糖吡喃 糖苷]，商業(yè)上可以注射液VUMON?得到，并且常稱之為VM-26。替尼泊苷可作為單獨(dú)的 藥物或與其它化療劑組合，用于治療兒童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常見的劑量 限制性副作用。替尼泊昔可引起白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。
[0104]抗代謝抗腫瘤藥物是相位特異性的抗腫瘤藥物，其通過(guò)抑制DNA的合成，或者通 過(guò)抑制嘌呤或嘧啶堿基的合成進(jìn)而限制DNA的合成，作用于細(xì)胞周期的S期（DNA合成）。 因此，S期不能繼續(xù)下去，接著發(fā)生細(xì)胞死亡。抗代謝類抗腫瘤藥物的實(shí)例包括但不限于氟 尿喃啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、疏嗓呤（mecaptopurine)、硫鳥嗓呤、及吉西他濱。
[0105] 5-氟尿嘧啶，5-氟-2, 4_(1H，3H)嘧啶二酮，商業(yè)上可以氟尿嘧啶得到。5-氟尿 嘧啶的給藥導(dǎo)致胸苷酸合成的抑制，并且還摻入到RNA和DNA中。結(jié)果通常是細(xì)胞死亡。 5-氟尿嘧啶可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃 癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的劑量限制性副作用。其它的氟嘧啶類似 物包括5-氟脫氧尿嘧啶核苷（氟尿苷）和5-氟脫氧尿苷一磷酸。
[0106] 阿糖胞苷，4-氨基-1-0-D-阿糖呋喃基-2(1H)_嘧啶酮，商業(yè)上可以 CYTOSAR-U?得到，并且常稱之為Ara-C。認(rèn)為阿糖胞苷在S-期具有細(xì)胞時(shí)相專一性 (cell phase specificity)，其通過(guò)將阿糖胞苷末端摻入到生長(zhǎng)的DNA鏈中而抑制DNA鏈 的延長(zhǎng)。阿糖胞苷可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療急性白血病。其它的 胞苷類似物包括5-阿扎胞苷和2'，2'-二氟脫氧胞苷酸（吉西他濱）。阿糖胞苷引起白細(xì) 胞減少癥、血小板減少癥和粘膜炎。
[0107] 巰嘌呤，1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，商業(yè)上可以PURINETHOL?得 到。巰嘌呤在S-期具有細(xì)胞時(shí)相專一性，其通過(guò)至今尚未清楚的機(jī)理抑制DNA的合成。巰 嘌呤可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療急性白血病。預(yù)期骨髓抑制和胃腸 粘膜炎是高劑量巰嘌呤的副作用。可使用的巰嘌呤類似物是硫唑嘌呤。
[0108] 硫鳥嘌呤，2-氨基-1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，商業(yè)上可以TABLOID?得到。 硫鳥嘌呤在S-期具有細(xì)胞時(shí)相專一性，其通過(guò)至今尚未清楚的機(jī)理抑制DNA的合成。硫鳥 嘌呤可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療急性白血病。骨髓抑制，包括白細(xì)胞 減少癥、血小板減少癥和貧血是給藥硫鳥嘌呤最常見的劑量限制性副作用。然而，還發(fā)生胃 腸副作用，而且該副作用可能是劑量限制性的。其它的嘌呤類似物包括噴司他丁、赤羥基壬 基腺嗓呤（erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟達(dá)拉濱和克拉屈濱。
[0109]吉西他濱，2' -脫氧-2'，2' -二氟胞苷一鹽酸鹽（0-異構(gòu)體），商業(yè)上可以 GEMZAR?得到。吉西他濱在S-期具有細(xì)胞時(shí)相專一性，其阻斷細(xì)胞通過(guò)G1/S邊界的 進(jìn)化。吉西他濱可與順鉑組合，用于治療局部的晚期非小細(xì)胞肺癌，也可以單獨(dú)地用于治療 局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血是給藥吉西他濱最 常見的劑量限制性副作用。
[0110] 甲氨蝶呤，