] R6為烷基或環(huán)烷基；
[0090] R7為烷基或環(huán)烷基；
[0091 ] R8為烷基或環(huán)烷基；
[0092] 或R7和R 8可通過碳、氧、氮或硫原子連接以形成環(huán)；
[0093] 或R6、R7和R 8可通過碳、氧、氮或硫原子連接以形成二環(huán)；
[0094] 或R5和R 6可通過碳、氧、氮或硫原子連接以形成環(huán)；
[0095] 或R5、R6和R 7可通過碳、氧、氮或硫原子連接以形成二環(huán)或三環(huán)；
[0096] 或R5、R6、R7和R 8可通過碳、氧、氮或硫原子連接以形成三環(huán)或四環(huán)。
[0097] 更優(yōu)選的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，選自
[0098]

[0099] 此外，其它優(yōu)選的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，選自

[0101] 藥物組合物和治療方法
[0102] 所述化合物顯示對抗HCVNS5B的活性并可用于治療HCV和HCV感染。因此，本發(fā) 明的另一個(gè)方面為包含化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
[0103] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為進(jìn)一步包含具有抗HCV活性的化合物的組合物。
[0104] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中具有抗HCV活性的化合物為干擾素或利巴韋林的組 合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化干擾素a、同感干 擾素（consensusinterferon)、干擾素a2A、干擾素A和淋巴細(xì)胞樣干擾素t。
[0105] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中具有抗HCV活性的化合物為環(huán)孢菌素的組合物。本發(fā) 明的另一個(gè)方面為其中所述環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A。
[0106] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中具有抗HCV活性的化合物選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞 介素6、白細(xì)胞介素12、提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫 特、利巴韋林、肌苷5' -單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺的組合物。
[0107] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中具有抗HCV活性的化合物有效地抑制靶標(biāo)功能以治 療HCV感染的組合物，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白、頂PDH和核苷類似 物。
[0108] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為包含化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的載 體、干擾素和利巴韋林的組合物。
[0109] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為抑制HCV復(fù)制子功能的方法，其包括使HCV復(fù)制子與化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
[0110] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為抑制HCVNS5B蛋白功能的方法，其包括使HCVNS5B蛋白與 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
[0111] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為治療患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者給予治療 有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物有效地抑制HCV 復(fù)制子的功能。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物可有效地抑制HCVNS5B蛋白的功能。
[0112] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為治療患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者給予治療 有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并組合給予（之前、之后或同時(shí)）具有抗HCV活性 的另一化合物。
[0113] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中具有抗HCV活性的其它化合物為干擾素或利巴韋林 的方法。
[0114]本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化干擾素a、同感 干擾素、干擾素a2A、干擾素A和淋巴細(xì)胞樣干擾素t的方法。
[0115] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中具有抗HCV活性的其它化合物為環(huán)孢菌素的方法。
[0116] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中所述環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A的方法。
[0117] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中具有抗HCV活性的其它化合物選自白細(xì)胞介素2、白 細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪 喹莫特、利巴韋林、肌苷5' -單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺的方法。
[0118] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中具有抗HCV活性的其它化合物有效地抑制靶標(biāo)功能 以治療HCV感染的方法，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV 解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白、頂PDH和核苷類似 物。
[0119] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中具有抗HCV活性的其它化合物有效地抑制除HCV NS5B蛋白之外的HCV生命周期中的靶標(biāo)的功能的方法。
[0120] "治療有效的"表示提供有意義的患者益處所需要的藥劑的量，如肝炎和HCV感染 領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣。
[0121] "患者"表示感染有HCV病毒且適于治療的人，如肝炎和HCV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī) 師所理解的那樣。
[0122] "治療"、"療法"、"給藥方案"、"HCV感染"及相關(guān)術(shù)語如肝炎和HCV感染領(lǐng)域中的 執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣來使用。
[0123] 本發(fā)明的化合物通常以藥物組合物的形式來給予，所述組合物包含治療有效量的 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體，且可含有常規(guī)的賦形劑。藥學(xué)上可 接受的載體為具有可接受安全性的那些常規(guī)已知載體。組合物涵蓋所有常見固體和液體形 式，包括例如膠囊劑、片劑、錠劑和粉劑以及液體混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液。組合物使用 一般制劑技術(shù)來制備，且常規(guī)的賦形劑（諸如粘合劑和潤濕劑）和媒介物（諸如水和醇） 通常用于組合物。參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，17th edition，1985〇
[0124] 固體組合物通常以劑量單位形式配制且提供約1至lOOOmg活性成分/劑量的組 合物是優(yōu)選的。劑量的一些實(shí)例為111^、1011^、10011^、25011^、50011^和100011^。通常，其它 藥劑將以類似于臨床上使用的該類藥劑的單位范圍而存在。典型地，其為〇. 25-1000mg/單 位。
[0125] 液體組合物通常在劑量單位范圍內(nèi)。通常，液體組合物將在約l-100mg/mL的單位 劑量范圍內(nèi)。劑量的一些實(shí)例為lmg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。通常，其 它藥劑將以類似于臨床上使用的該類藥劑的單位范圍而存在。典型地，其為l-l〇〇mg/mL。
[0126] 本發(fā)明涵蓋所有常規(guī)的給藥方式；口服和胃腸外方法是優(yōu)選的。通常，給藥方案將 類似于臨床上使用的其它藥劑。典型地，每日劑量將為約l-l〇〇mg/kg體重每日。通常，口 服需要更多的化合物而胃腸外需要更少。然而，特定的給藥方案將由醫(yī)師使用合理的醫(yī)學(xué) 判斷來確定。
[0127] 本發(fā)明也涵蓋其中所述化合物以組合療法的方式給予的方法。即，所述化合物可 以與用于治療肝炎和HCV感染的其它藥劑組合，但以單獨(dú)的形式使用。在這些組合方法中， 所述化合物將通常以約l-l〇〇mg/kg體重每日的每日劑量與其它藥劑組合給予。其它藥劑 通常將以治療上使用的量給予。然而，特定的給藥方案將由醫(yī)師使用合理的醫(yī)學(xué)判斷來確 定。
[0128] 適合于組合物和方法的化合物的一些實(shí)例列于表1中。
[0129] 表 1.
[0131]
[0132]
[0133]
[0134]
[0135] 合成方法
[0136] 所述化合物可以通過本領(lǐng)域可用的方法以及下面描述的那些（并包括本領(lǐng)域能 力內(nèi)的變化）來制備。一些試劑和中間體是本領(lǐng)域已知的。其它試劑和中間體可以通過本 領(lǐng)域已知的方法使用容易獲得的物質(zhì)制備。用于描述所述化合物合成的變量（例如編號的 "R"取代基）僅意圖舉例說明如何制備所述化合物且并不意圖與權(quán)利要求或說明書的其它 部分的變量相混淆。下述方法是用于舉例說明的目的且并不意圖限制本發(fā)明的范圍。
[0137] 方案中所使用的縮寫通常遵循本領(lǐng)域中所使用的慣例。在說明書和實(shí)施例中所使 用的化學(xué)縮寫按如下所定義："NaHMDS"為雙（三甲基硅烷基）氨基鈉；"DMF"為N，N-二甲 基甲酰胺；"MeOH"為甲醇；"NBS"為N-溴代琥珀酰亞胺；"Ar"為芳基；"TFA"為三氟乙酸； "LAH"為氫化鋁鋰；"B0C"、"DMS0"為二甲亞砜；"h"為小時(shí)；"rt"為室溫或保留時(shí)間（上 下文將指明）為分鐘；"EtOAc"為乙酸乙酯；"THF"為四氫呋喃；"EDTA"為乙二胺四 乙酸；"Et 20"為乙醚；"DMAP"為4-二甲基氨基吡啶；"DCE"為1，2_二氯乙烷；"ACN"為乙 腈；"DME"為1，2-二甲氧基乙烷；"HOBt"為1-羥基苯并三唑水合物；"DIEA"為二異丙基 乙胺，"Nf "為CF3 (CF2) 3S02-;以及" TM0F"為原甲酸三甲酯。
[0138] 縮寫按如下所定義："lx"為一次，"2x"為兩次，"3x"為三次，"。C"為攝氏度，"eq" 為當(dāng)量，"g"為克，"mg"為毫克，"L"為升，"mL"為毫升，" y L"為微升，"N"為當(dāng)量濃度 (normal)，"M"為摩爾，"mmol "為毫摩爾，"min"為分鐘，"h"為小時(shí)，"rt"為室溫，"RT"為 保留時(shí)間，"atm"為大氣壓，"psi"為鎊/平方英寸，"cone. "為濃縮物，"sat"或"sat' d" 為飽和的，"MW"為分子量，"mp"為熔點(diǎn)，"ee"為對映體過量，"MS"或"Mass Spec"為質(zhì)譜， "ESI"為電噴射離子化質(zhì)譜，"HR"為高分辨，"HRMS"為高分辨質(zhì)譜，"LCMS"為液相色譜質(zhì) 譜，"HPLC"為高壓液相色譜，" RP HPLC"為反相HPLC，" TLC"或" 11 c "為薄層色譜，"NMR"為 核磁共振光譜，"1H"為質(zhì)子，" S "為delta，"s"為單峰，"d"為雙峰，"t"為三重峰，"q"為 四重峰，"m"為多重峰，"br"為寬峰，"Hz"為赫茲，且" a "、"0 "、1"、"5"、1"和"2"為本 領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的立體化學(xué)命名。
[0139] 化學(xué)實(shí)驗(yàn)
[0140]LC/MS方法（即，化合物鑒宙）
[0141] 所有液相色譜（LC)數(shù)據(jù)記錄于Shimadz