u LC-10AS或LC-20AS液相色譜（使用 SPD-10AV 或 SPD-20A UV-Vis 檢測(cè)器）上且質(zhì)譜（MS)數(shù)據(jù)用 LC 的 Micromass Platform 以 電噴射模式確定。
[0142]HPLC方法（即，化合物分離）
[0143] 將通過(guò)制備性HPLC純化的化合物在甲醇（1. 2mL)中稀釋并使用Shimadzu LC-8A 或LC-10A或Dionex APS-3000或Waters Acquity?自動(dòng)化制備性HPLC系統(tǒng)純化。
[0144]中間體的合成:
[0145] 4- (4- (1- (4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）-1，3, 5-三嗪-2-基 氨基）苯甲酸的制備
[0147]步驟1 :向2, 4, 6-三氯-1，3, 5-三嗪（15g)在THF(300mL)中的溶液中加入 2, 2, 2-三氟乙醇（8. 14g)和Hunig堿（15. 63mL)。將所得混合物攪拌16小時(shí)。除去大多 數(shù)THF并通過(guò)栓塞用THF洗滌沉淀后，濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，其將原樣使用。
[0148]步驟2 :向h沭步驟1的產(chǎn)物（10g)在THF(lOOmL)中的溶液中加入4-氨基苯甲 酸叔丁酯（7. 79g)和Hunig堿（7. 04mL)。將所得混合物攪拌16h。過(guò)濾沉淀物并用Et20 洗絳，干燥，然后用水洗絳并干燥，得到10. 6g固體狀的4_(4_氯_6_(2, 2, 2-二氟乙氧 基）-1，3, 5-三嗪-2-基氨基）苯甲酸叔丁酯。
[0150]步驟3:將4_ (4_氣_6_ (2, 2, 2_二氣乙氧基）_1，3, 5_二嘆_2_基氛基）苯甲酸叔 丁酯（3. 6g)和1-(4_氯苯基）環(huán)丙胺（1.49g)在THF(50mL)中的漿液在80°C攪拌5小時(shí)。 通過(guò)栓塞用THF洗滌沉淀來(lái)過(guò)濾沉淀物，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)用4/1-己烷/乙酸乙酯洗脫 的Biotage純化，得到1.8g固體狀的4-(4- (1- (4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6- (2, 2, 2-三氟 乙氧基）_1，3, 5-三嗪-2-基氨基）苯甲酸叔丁酯。
[0151]
[0152]步驟4 :將上述4_ (4_ (1_ (4_氣苯基）環(huán)丙基氛基）_6_ (2, 2, 2_二氣乙氧 基）-1，3,5_三嗪-2-基氨基）苯甲酸叔丁酯（4g)和HC1在二噁烷（7.46ml，4M)中的溶液 攬拌4小時(shí)。濃縮，得到3. 58g固體狀的4- (4- (1- (4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）_6_ (2, 2, 2-二 氟乙氧基）-1，3, 5-二嗪-2-基氨基）苯甲酸。
[0154]
[0155] 4- (4- (1- (4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）-1，3, 5-三嗪-2-基 氨基）苯甲酰氯的制備
[0157] 將硫酰二氯（1. 68g)和4_ (4_ (1_ (4_氯苯基）環(huán)丙基氨基）_6_ (2, 2, 2_二氟乙氧 基）-1，3,5_三嗪-2-基氨基）苯甲酸（0.40g)在CH2Cl2(4mL)中的混合物在密封管中在 106°C加熱16小時(shí)。在真空下除去所有溶劑，得到黃色固體狀的粗4-(4-(1-(4_氯苯基） 環(huán)丙基氨基） _6-(2,2,2_二氟乙氧基）-1，3,5_二嘆-2-基氨基）苯甲酰氯（0. 42g)，其不 經(jīng)純化即用于進(jìn)一步的反應(yīng)中。
[0158] 4-(4-(1-(4_氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基-D2)-l，3,5-三 嗪-2-基氨基）苯甲酰氯的制備
[0159]
[0160] 步驟 1 :將 iPr2NEt (2. 65g)加入到 2, 4, 6-三氯-1，3, 5-三嗪（3. 78g，20. 48mmol) 和2, 2, 2-三氟乙醇-D2(2g)在THF(150mL)中的溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)。
[0161] 步驟2 :將iPr2NEt(2. 65g)和4-氨基苯甲酸甲酯（3. 10g)加入到步驟1的溶液 中并將反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，向其中加入20ml的水 和100ml的EtOAc。將所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離固體并在真空下干 燥，得到4-(4-氯-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1，3, 5-三嗪-2-基氨基）苯甲酸甲酯（7g)。
[0163]步驟 3 :將 iPr2NEt(0.35g)加入到 4-(4_ 氯-6-(2,2,2-三氟乙氧 基-D2)-l，3,5-三嗪-2-基氨基）苯甲酸甲酯（lg)和1-(4_氯苯基）環(huán)丙胺（0.46g)在 THF(15mL)中的溶液中。將反應(yīng)在70°C攪拌16小時(shí)。在真空下除去溶劑，得到殘余物，向其 中加入100ml的EtOAc。有機(jī)相用水（2x 20mL)和鹽水（15mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥并在真 空下濃縮，得到4- (4- (1- (4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基-D2) -1，3, 5-三 嗪-2-基氨基）苯甲酸甲酯（1.30g)，其不經(jīng)純化即用于進(jìn)一步的反應(yīng)中。
[0165]步驟 4 :將 K2C03 (0? 84g)和 4_ (4_ (1_ (4_ 氣苯基）環(huán)丙基氛基）_6_ (2, 2, 2_ 二氣 乙氧基-D2)-l，3,5-三嗪-2-基氨基）苯甲酸甲酯（0.75g)在丙酮（10mL)和水（10mL)中 的混合物在密封管中在80°C加熱16小時(shí)。冷卻后，當(dāng)形成白色固體時(shí)，向混合物中加入1N HC1以調(diào)節(jié)pH至2。通過(guò)過(guò)濾分離該白色固體并干燥，得到4-(4-(1-(4_氯苯基）環(huán)丙基 氨基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基-D2) -1，3, 5-三嗪-2-基氨基）苯甲酸（0. 75g)，其經(jīng)純化后 用于下一步驟中。
[0167]
[0168] 步驟5 :將硫酰二氯（0? 42g)和4- (4- (1- (4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）_6_ (2, 2, 2-二 氟乙氧基-D2)-l，3,5-三嗪-2-基氨基）苯甲酸（0. 31g)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在密 封管中在90°C加熱16小時(shí)。在真空下除去所有溶劑，得到黃色固體狀的粗4-(4-(1-(4-氯 苯基）環(huán)丙基氨基）-6-(2,2,2_二氟乙氧基-D2)_l，3,5-二嘆_2_基氨基）苯甲酰氯 (0. 31g)，其不經(jīng)純化即用于進(jìn)一步的反應(yīng)中。
[0169] 權(quán)利要求I的合成:
[0170] 化合物1001，2-(4-(4-(1-(4_氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6-(2,2,2_三氟乙氧 基）-1，3,5_三嗪-2-基氨基）苯甲酰氨基）-N，N，N-三甲基乙銨的合成：
[0172] 將iPr2NEt (26mg)加入到4- (4- (1- (4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6- (2, 2, 2-三氟乙 氧基）-1，3,5_三嗪-2-基氨基）苯甲酰氯（50mg)和2-氨基-N，N，N-三甲基乙銨氯化物 鹽酸鹽（18mg)在THF(4mL)中的溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空下除去溶 劑，得到殘留物，其通過(guò)制備型HPLC純化，得到1001 (12mg)。
[0173]
[0174]化合物1002,2-(4-(4-(l-(4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6-(2,2,2_三氟乙氧 基-D2)-l，3,5-三嗪-2-基氨基）苯甲酰氨基）-N，N，N-三甲基乙銨的合成：
[0176] 將iPr2NEt (26mg)加入到4- (4- (1- (4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6- (2, 2, 2-三氟乙 氧基-D2)-l，3,5-三嗪-2-基氨基）苯甲酰氯（50mg)和2-氨基-N，N，N-三甲基乙銨氯化 物鹽酸鹽（18mg)在THF(4mL)中的溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空下除去 溶劑，得到殘余物，其通過(guò)制備型HPLC純化，得到1002 (2. 56mg)。
[0177]
[0179] 化合物1003,2-(2-(4-(4-(1-(4_氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6-(2,2,2_三氟乙氧 基）-1，3,5_三嗪-2-基氨基）苯甲?；╇禄?N，N，N-三甲基-2-氧代乙銨的合成：
[0181 ] 向4_(4_(1_(4_氣苯基）環(huán)丙基氛基）_6_(2, 2, 2_二氣乙氧基）_1，3, 5_二 嗪-2-基氨基）苯甲酸（50mg)和TBTU (33. 5mg)在DMF (2mL)中的溶液中加入2-肼 基-N，N，N-三甲基-2-氧代乙銨氯化物（17. 5mg)和iPr2NEt(0. 073mL)。在室溫下攪拌3 小時(shí)后，通過(guò)制備型HPLC純化混合物，得到1003 (30mg)。
[0182]
[0183] 化合物1004, 3_ (4_ (4_ (1- (4_氯苯基）環(huán)丙基氨基）_6_ (2, 2, 2_二氟乙氧 基）-1，3,5_三嗪-2-基氨基）苯甲酰氨基）-N，N，N-三甲基丙-1-銨的合成：
[0185] 向4-(4-(1-(4_氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）-1，3,5_三 嗪-2-基氨基）苯甲酸（50mg)和TBTU (33. 5mg)在DMF (2mL)中的溶液中加入3-氨 基-N，N，N-三甲基丙-1-銨TFA鹽（22. 2mg)和iPr2NEt (0? 073mL)。在室溫下攪拌3小時(shí) 后，通過(guò)制備型HPLC純化混合物，得到1004 (31. 5mg)。
[0186]
[0187]化合物 1005,（S)-5-羧基-5-(4-(4-(1-(4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6-(2, 2, 2-三 氟乙氧基）-1，3, 5-三嗪-2-基氨基）苯甲酰氨基）-N，N，N-三甲基戊-1-銨的合成：
[0189] 向4-(4-(1-(4_氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6_(2,2,2_三氟乙氧基）_1，3,5_三 嗪-2-基氨基）苯甲酸（35mg)和TBTU(25.8mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入（S)-2-氨 基_6_(三甲基銨基）己酸鹽酸鹽（16. 39mg)和iPr2NEt(0. 051mL)。在室溫下攪拌3小時(shí) 后，通過(guò)制備型HPLC純化混合物，得到1005 (17mg)。
[0190]
[0191] 化合物1006,3-(4-(4-(l-(4-氯苯基）環(huán)丙基氨基）-6-(2,2,2_三氟乙氧 基）-1，3, 5-三嗪-2-基氨基）苯甲酰氨基）-N，N