成膜凝膠組合物、其用途及藥物成膜凝膠組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及成膜凝膠組合物、其用途，及其作為藥物載體制得的藥物成膜凝膠組 合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 人體皮膚由于受割傷、擦傷、切口和燙傷等引起的創(chuàng)傷性損傷和受細(xì)菌、真菌或病 毒感染引起的皮膚炎癥、口腔潰瘍以及各種原因引起的局部組織的疼痛等，是人們?nèi)粘Ｉ?活中的常見病。臨床上用于治療皮膚和口腔黏膜疾病的局部用藥物制劑通常為乳膏劑、軟 膏劑、凝膠劑、酊劑、糊劑、含漱液噴劑等，當(dāng)以上這些制劑在人體組織或口腔黏膜進(jìn)行局部 治療時，由于患處及其周圍組織的正常活動，如摩擦，汗液、唾液的分泌和沖洗等，會使這些 藥劑溶解和/或溶蝕、脫落，藥劑與患處保持時間較短，使得療效明顯降低，并需每日多次 用藥。
[0003] 成膜凝膠組合物是一種可生物黏附性劑型，特別適合于治療各種淺表性皮膚和口 腔黏膜疾病(如細(xì)菌、真菌、病毒感染引起的炎癥)，嘴唇皴裂、唇皰疹、燙傷、割傷和擦傷，未 明原因引起的口腔潰瘍，以及各種原因引起的局部組織的疼痛等，故又可稱這類凝膠劑為 生物黏附性成膜凝膠。有關(guān)這些局部成膜凝膠組合物的例子已被Rencher (USP5192802、 5314915)、 Tinnell (USP4381296 和 4285934)、Promerantz (USP5081158)、Epstein (USP5906814)、Topalsky (USP6103266)等人公開。
[0004] 上述現(xiàn)有技術(shù)中，一些局部成膜組合物，用水溶性黏附材料，如西黃蓍羧、阿拉伯 膠、黃原膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等制成，例如Rencher (USP5192802)公開的 黏附性組合物由羧甲基纖維素鈉、黃原膠、海藻酸鈉等組成。這種制劑所采用的黏附性材料 大多為水溶性物質(zhì)，在患處的滯留時間很短，很容易被唾液或體液從給藥部位洗脫下來。
[0005] 另一些局部成膜凝膠組合物，用芳香族有機(jī)羧酸，如水楊酸和單寧酸作為酯化 劑，與黏附材料(例如：羥烷基纖維素）進(jìn)行酯化反應(yīng)形成疏水性的羥丙基纖維素酯，再 通過交聯(lián)劑交聯(lián)，制備成疏水性的成膜凝膠。例如Promerantz (USP5081158)、Epstein (USP5906814)公開的專利。據(jù)這些專利的報道，組合物中羥丙基纖維素均在3%以下，由于 羥丙基纖維素含量較低，所形成的膜極薄，膜的機(jī)械強(qiáng)度和柔韌性也相對較差，黏附在皮膚 表面的固體薄膜不易剝離取下。若采用較高含量的高黏度羥丙基纖維素，所制備的凝膠黏 度太大，制備的工藝順應(yīng)性極差，而且凝膠的涂敷性和成膜性能相應(yīng)地變的很差。
[0006] 本發(fā)明的發(fā)明人之前公開的專利（申請?zhí)?00510027226. 1，公開號 CN100500747C)，研究一種有效保留時間長的成膜凝膠組合物，通過對交聯(lián)劑的改進(jìn)，取得 了可在口腔黏膜處保留5小時，在皮膚患處保留8小時以上的好的效果。但是在酯化劑的 選擇方面，該專利也是以本領(lǐng)域常規(guī)的芳香族有機(jī)羧酸，如水楊酸等，作為酯化劑使用。
[0007] 這類成膜凝膠組合物制得的凝膠劑具有較好的強(qiáng)度和柔韌性、易剝離，凝膠的涂 敷性和成膜性較好。但是，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，這類成膜凝膠組合物的缺陷在于：酯化劑均為有藥 理活性的芳香族有機(jī)羧酸(水楊酸)，雖然大部分的芳香族有機(jī)羧酸與羥丙基纖維素進(jìn)行了 酯化反應(yīng)，但組合物中還是有不少以游離狀態(tài)存在，這些活性藥物可能會對人體產(chǎn)生藥理 作用，如在皮膚或口腔黏膜滯留時間過長可能會引起紅斑，瘙癢、刺痛、皮疹或過敏，產(chǎn)生不 良的副作用。而這類凝膠組合物主要用于制備護(hù)創(chuàng)制劑，應(yīng)用于小型開放性皮膚創(chuàng)面或創(chuàng) 口，這些創(chuàng)面或創(chuàng)口的愈合通常需要至少1-3天，芳香族有機(jī)羧酸產(chǎn)生不良副作用的可能 性更大。
[0008] 因此，制備一種既能保證凝膠劑的機(jī)械強(qiáng)度、柔韌性、涂敷性和成膜性等諸多性 能，同時不會對人體產(chǎn)生藥理作用、引起不良反應(yīng)的凝膠組合物，是亟待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中成膜凝膠組合物大多以芳香族 有機(jī)羧酸作為酯化劑，該有藥理活性的酯化劑不可避免的以游離態(tài)存在于成膜凝膠組合物 中，從而對人體產(chǎn)生藥理作用、引起不良反應(yīng)的缺陷，提供一種成膜凝膠組合物及其用途， 同時還提供該成膜凝膠組合物作為藥物載體，制得的藥物成膜凝膠組合物。本發(fā)明的成膜 凝膠組合物中不存在有藥理活性的芳香族有機(jī)羧酸，不會對人體產(chǎn)生藥理作用，不會引起 人體的不良反應(yīng)。
[0010] 本發(fā)明的目的之一在于，提供一種成膜凝膠組合物，所述的成膜凝膠組合物包括 以下成分：羥丙基纖維素、酯化劑、交聯(lián)劑和溶媒；其中，所述的酯化劑包括飽和脂肪羥基 羧酸和單寧酸，所述的飽和脂肪羥基羧酸的化學(xué)通式為C nH2n+2 " ^ (OH) " (COOH) ^，其中n、m 和L為整數(shù)，η彡1，m彡1，L彡1，m+L為2-5, n+L為2-6。
[0011] 本發(fā)明中，所述的酯化劑為發(fā)明人大量研究后選擇得到的酯化劑。所述的酯化劑 較佳地為脂肪羥基羧酸和單寧酸的組合。
[0012] 發(fā)明人特別想要說明的是：本發(fā)明酯化劑中飽和脂肪羥基羧酸的化學(xué)通式為 CnH2n+2niL (OH)ni (COOH)^該化學(xué)通式與已公開專利（申請?zhí)?00510027226. 1，公開號 CN100500747C)中權(quán)利要求1公開的交聯(lián)劑飽和脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式相同，但本 領(lǐng)域技術(shù)人員均知曉在該通式的基礎(chǔ)上結(jié)合其他的技術(shù)特征限定可知：二者實(shí)質(zhì)上是不同 的物質(zhì)。進(jìn)一步地，本發(fā)明中已經(jīng)包括必要組分交聯(lián)劑，此處的酯化劑更是作為與交聯(lián)劑同 等地位的必要組分存在，并且，本發(fā)明的酯化劑下位概念的與具體物質(zhì)，CN100500747C的權(quán) 利要求1公開的交聯(lián)劑二者在下位概念上沒有任何的交叉和重疊，也能夠進(jìn)一步輔證了本 發(fā)明在該通式的基礎(chǔ)上結(jié)合其他的技術(shù)特征限定實(shí)現(xiàn)了，其與CN100500747C的權(quán)利要求1 公開的交聯(lián)劑的實(shí)質(zhì)性區(qū)別。
[0013] 本發(fā)明中，較佳地，m彡1，L彡2。
[0014] 本發(fā)明中，較佳地，所述的飽和脂肪羥基羧酸為化學(xué)通式為CnH2n+2 ^ (OH)ni (COOH) 其中n、m和L為整數(shù)，η彡l，m彡1，L彡l，m+L為2、3或5，n+L為2-6,或者，n、m和L 為整數(shù)，η彡1，m彡3, L彡1，m+L為4, n+L為2-6。
[0015] 所述的飽和脂肪羥基羧酸較佳地為乙醇酸、乳酸、蘋果酸和檸檬酸中的一種或多 種，更佳地為檸檬酸或蘋果酸，進(jìn)一步更佳地為檸檬酸。
[0016] 所述的飽和脂肪羥基羧酸的化學(xué)通式中，
[0017] 當(dāng)n=l、m=l且L=I時，如乙醇酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0018]
[0019] 乙醇酸C2H4O3分子量為76. 0 ;
[0020] 當(dāng)n=2、m=l且L=I時，如2-羥基乳酸或3-羥基乳酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0021]
[0022] 2-羥基乳酸C3H6O3分子量為90. 08 ;
[0023]
[0024] 3-羥基乳酸C3H6O3分子量為90. 08 ;
[0025] 當(dāng)n=2、m=l且L=2時，如蘋果酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0026]
[0027] 蘋果酸C4H6O5分子量為134. 09
[0028] 當(dāng)n=3、m=l且L=3時，如朽1檬酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0029]
[0030] 朽1檬酸C6H8O7分子量為210. 14。
[0031] 本發(fā)明中，所述的羥丙基纖維素為發(fā)明人選擇得到的一種特定的生物黏附材料 (生物粘附材料)。所述的羥丙基纖維素為本領(lǐng)域常規(guī)的羥丙基纖維素；較佳地為低黏度羥 丙基纖維素，或，低黏度羥丙基纖維素與高黏度羥丙基纖維素的組合；其中，所述的低黏度 輕丙基纖維素的黏度為7-300mpa. s，較佳地為7-15mpa. s，更佳地為10-15mpa. s ;所述的 高黏度羥丙基纖維素的黏度為5, 000-30, OOOmpa. s，較佳地為5, OOOmpa. s。所述的低黏度 羥丙基纖維素的平均摩爾分子量較佳地為80, 000-370, 000,更佳地為80, 000-140, 000， 進(jìn)一步更佳地為80, 000-95, 000 ;所述的高黏度羥丙基纖維素的平均摩爾分子量較佳地為 850, 000-1，150, 000。
[0032] 本發(fā)明中，所述的低黏度羥丙基纖維素較佳地為美國亞什蘭亞跨龍功能性材料部 門生產(chǎn)的羥丙基纖維素 Klucel GF (平均摩爾分子量370, 00)、羥丙基纖維素 Klucel JF (平 均摩爾分子量140, 000)、羥丙基纖維素 Klucel LF (平均摩爾分子量95, 000)和羥丙基纖 維素 Klucel EF (平均摩爾分子量80, 000)中的一種或多種。所述的高黏度羥丙基纖維素 較佳地為羥丙基纖維素 Klucel MF和/或羥丙基纖維素 Klucel HF。
[0033] 以下，列出了上述具體的商品（商品名：KlueeP )、黏度及其平均摩爾分子量的信 息：
[0035] 本發(fā)明中之所以優(yōu)選包括了低黏度羥丙基纖維素的黏附材料，是因?yàn)榘l(fā)明人發(fā) 現(xiàn)：該黏附材料可使凝膠中固體含量增加，同時凝膠的黏度保持在特定范圍內(nèi)，所制備的凝 膠劑涂敷到皮膚表面后，形成一層略厚的固體薄膜，膜的機(jī)械強(qiáng)度和柔韌性好，如需停止給 藥，可直接剝離或用水稍加濕潤即可剝離，提高了用藥的順應(yīng)性，避免因不易取下而