>[0069] 本發(fā)明的目的之五在于，提供如上所述的成膜凝膠組合物的制備方法。所述的制 備方法的工藝步驟和條件為本領(lǐng)域常規(guī)的工藝步驟和條件。所述的制備方法較佳地包括以 下步驟：
[0070] 將所述的酯化劑加入所述的溶媒，溶解；攪拌條件下加入所述的羥丙基纖維素，繼 續(xù)攪拌使其分散和溶漲，并形成均勻透明的凝膠狀；攪拌條件下加入所述的交聯(lián)劑，攪拌均 勻后再加入所述的溶媒，攪拌均勻，脫氣，即可；
[0071] 其中，當(dāng)所述的成膜凝膠組合物中包括增塑劑時，在加入所述的交聯(lián)劑時，加入所 述的增塑劑。
[0072] 所述的制備方法更佳地包括以下步驟：1、在容器內(nèi)加入適量溶媒，加入酯化劑，攪 拌使之溶解；2、攪拌均質(zhì)下，慢慢加入羥丙基纖維素，使羥丙基纖維素一接觸到溶媒后即可 分散到溶媒中，待完全分散和溶漲后，繼續(xù)用刮壁式攪拌槳攪拌，直至形成均勻透明的凝膠 狀；3、攪拌下加入交聯(lián)劑和增塑劑，繼續(xù)攪拌使完全均勻，補(bǔ)充剩余溶媒至全量，攪拌均勻， 脫氣，即可。
[0073] 在制備本發(fā)明的含藥成膜凝膠涂膜劑組合物時，通常可將藥物與酯化劑一同加入 溶媒中，也可以在最后階段將藥物進(jìn)入到凝膠中，通過強(qiáng)力攪拌，使藥物完全均勻地溶入凝 膠組合物中。
[0074] 在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí) 例。
[0075] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0076] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的成膜凝膠組合物具有良好的機(jī)械強(qiáng)度、柔 韌性、伸展性，在關(guān)節(jié)處使用時，不受關(guān)節(jié)活動影響、也不妨礙關(guān)節(jié)活動，無緊繃感；遇水后 仍可保持柔韌性，不會脆裂，延長作用時間；去除時可完整剝下；皮膚創(chuàng)傷處可有效維持10 個小時以上，在口腔黏膜表面可有效維持5個小時以上。同時，本發(fā)明的成膜凝膠組合物中 不存在芳香族有機(jī)羧酸，能夠從根本上杜絕了對人體產(chǎn)生藥理作用的可能，不會引起人體 的不良反應(yīng)。
【具體實(shí)施方式】
[0077] 下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0078] 以下實(shí)施例中的百分比均為占組合物的重量百分比。
[0079] 實(shí)施例1-5及對比例1
[0080] 實(shí)施例1-5及對比例1的成膜凝膠組合物的成分及其含量如表1所示：
[0081] 表1實(shí)施例1-5及對比例1的成膜凝膠組合物的成分及其含量
[0083] 實(shí)施例 6-20
[0084] 實(shí)施例6-20的成膜凝膠組合物的成分及其含量如表1所示：
[0085] 表2實(shí)施例6-20的成膜凝膠組合物的成分及其含量

[0088] 上表中的羥丙基纖維素均為美國亞什蘭亞跨龍功能性材料部門生產(chǎn)的羥丙基纖 維素 Kluce。
[0089] 實(shí)施例1-20,根據(jù)表1和表2中各實(shí)施例和對比例的組分，含量分別按照下列方法 制備成膜凝膠護(hù)創(chuàng)膜1000克：
[0090] 1、在容器內(nèi)加入適量溶媒，加入酯化劑，攪拌使之溶解；
[0091] 2、攪拌均質(zhì)下，慢慢加入羥丙基纖維素，使羥丙基纖維素一接觸到溶媒后即可分 散到溶媒中，待完全分散和溶漲后，繼續(xù)用刮壁式攪拌槳攪拌，直至形成均勻透明的凝膠 狀；
[0092] 3、攪拌下加入交聯(lián)劑和增塑劑，繼續(xù)攪拌使完全均勻，補(bǔ)充剩余溶媒至全量，攪拌 均勻，脫氣，即得。
[0093] 實(shí)施例 21-26
[0094] 實(shí)施例21-26的藥物成膜凝膠組合物的成分及其含量如表3所示：
[0095] 表3實(shí)施例21-26的藥物成膜凝膠組合物的成分及其含量
[0097] 制備方法：
[0098] 以苯扎氯銨、鹽酸特比奈芬、莪術(shù)油、苯佐卡因、莫匹羅星、醋酸地塞米松為模型藥 物，先將藥物溶解在溶媒中將表3中組分按實(shí)施例1-5的制備方法分別制得藥物成膜凝膠 組合物各1000克；其中，先將藥物溶解在溶媒中，之后的制備步驟同表1。藥物與酯化劑一 起加入溶媒中。
[0099] 表3中制得的藥物成膜凝膠組合物外觀呈透明的半固體凝膠狀，均能在皮膚或黏 膜表面形成一層光滑、堅(jiān)韌、耐磨、黏附持久的疏水固體薄膜。
[0100] 效果實(shí)施例1
[0101] 成膜凝膠組合物的酯化效果的考察。
[0102] 將實(shí)施例1-5和對比例1制備得到的成膜凝膠組合物進(jìn)行體外固體剩余率的測 定，考察酯化劑的酯化效果。取約4X 4cm干凈的正方形塑料薄膜，稱重，置平板玻璃上，在 塑料薄膜上置上述中空塑料模圈，取適量凝膠涂布模圈內(nèi)，用平板刮去多余凝膠，小心快速 移開模圈，立即稱重塑料薄膜，記錄凝膠凈重，置室溫下自然干燥。將其置于兩層碟網(wǎng)中間， 涂膜的面朝上，放入到900mL水中，溫度37°C，轉(zhuǎn)速IOOrmp，照中國藥典2010年版二部附錄 XD釋放度測定法(第三法)操作。于12小時時停止攪拌，取出薄膜，用濾紙吸干膜表面水分 后，將其在自然條件下干燥12個小時左右，稱重，記錄膜的固體重量，由以下公式計(jì)算出膜 固體剩余率：
[0103] 膜固體剩余率％=(膜的固體重量/所涂凝膠凈重）/處方固體含量X 100%
[0104] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如4所示。
[0105] 表4成膜凝膠組合物的酯化效果的考察結(jié)果
[0107] 固體剩余率反映了膜的酯化程度和酯化效率。由表4可知：本發(fā)明采用的飽和脂 肪羥基羧酸的酯化效果與水楊酸相近，其中蘋果酸和檸檬酸的酯化效果優(yōu)于水楊酸。因此， 飽和脂肪羥基羧酸可以替代水楊所作為酯化劑，同時沒有藥理活性，從而避免了可能出現(xiàn) 的不良反應(yīng)。
[0108] 效果實(shí)施例2
[0109] 成膜凝膠組合物的體外黏附性能(粘附性能)、疏水性和持久性的考察。
[0110] 將上述實(shí)施例6-20制備得到的成膜凝膠組合物進(jìn)行體外黏附性能、疏水性和持 久性的考察。
[0111] 取3X3cm大小，新鮮的巴馬小型豬的皮膚，修剪去皮膚內(nèi)側(cè)的脂肪和肌肉組織， 用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干；取內(nèi)徑16mm、厚0. 6mm的模圈固定在皮膚上，分別將凝膠劑涂 布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥后取出模圈，將該皮膚固定在載玻片上。將以 上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國藥典2010年版二部附錄XC溶出度 測定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rmp。觀察皮膚上膜的黏附性能、溶蝕現(xiàn)象、在 皮膚上的滯留時間等情況。固體剩余率照效果實(shí)施例1中方法測定，結(jié)果如5所示。
[0112] 表5體外黏附性能、疏水性和持久性的考察結(jié)果
[0113]

[0115] 由表5可知：本發(fā)明的成膜性凝膠護(hù)創(chuàng)膜所形成的膜具有極好的生物黏附性和 疏水性，可在水中放置12hr以上，膜仍完整、緊密地黏附在皮膚表面，其中酯化劑含量在 6-12%之間的凝膠，其固體剩余率指標(biāo)中最優(yōu)，表明酯化的效果最好。
[0116] 效果實(shí)施例3
[0117] 藥物成膜凝膠組合物的體外皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象、滯留時間以及膜物理性能 的考察。
[0118] 考察一：
[0119] 取實(shí)施例21制得的苯扎氯銨成膜凝膠組合物、實(shí)施例22制得的鹽酸特比 奈芬成膜凝膠組合物、實(shí)施例24制得的苯佐卡因成膜凝膠組合物、市售的美國Zila Parmacuticals Inc.的 Zilactin-B 成膜凝膠組合物（USP5081158 專利產(chǎn)品)、按 USP5906814的實(shí)施例制備的樣品（簡稱USP Gel)，進(jìn)行體外皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象、滯留 時間以及膜物理性能的考察。
[0120] 取3X3cm大小、新鮮的巴馬小型豬的皮膚，修剪去皮膚內(nèi)側(cè)的脂肪和肌肉組織， 用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干；取內(nèi)徑16mm、厚0. 6mm的模圈固定在皮膚上，分別將凝膠劑涂 布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥后取出模圈，將該皮膚固定在載玻片上。將以 上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國藥典2010年版二部附錄XC溶出度 測定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rmp。觀察皮膚上膜的黏附性能、溶蝕現(xiàn)象、在 皮膚上的滯留時間等情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如6可知。
[0121] 表6體外皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象、滯留時間及膜物理性能的考察結(jié)果
[0123] 由表6可知：Zilactin-B和USP Gel均能在皮膚上形成一層黏附膜，但在水中會 被溶蝕、破損，且其耐磨性和柔韌性也較差。本發(fā)明的苯扎氯銨成膜凝膠組合物、鹽酸特比 奈芬成膜凝膠組合物、苯唑卡因成膜凝膠組合物形成的膜均具有極強(qiáng)的生物黏附性和疏水 性，以及良好的耐磨性和柔韌性。
[0124] 考察二：
[0125] 實(shí)施例21的苯扎氯銨成膜凝膠組合物、實(shí)施例22的苯佐卡因成膜凝膠組合物、 Zilactin-B、USP Gel的樣品進(jìn)行大鼠皮膚黏附性能、溶蝕情況和滯留時間的考察。
[0126] 將16只實(shí)驗(yàn)大鼠，隨機(jī)分成4組，每組4只，剪掉大鼠背部的毛并用剃須刀刮盡表 面的細(xì)毛，用酒精消毒，干燥后，分別將4個樣品以涂薄層的方式涂在已處理過的皮膚上，4 個樣品均能形成一層黏附膜。觀察膜的黏附性能、溶蝕情況和在皮膚上的滯留時間（以膜面 積消失1/2計(jì))，結(jié)果如7所示。
[0127] 表7皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象及滯留時間的考察結(jié)果
[0129] 由表7可知：4個樣品