硫酸奈替米星注射液及其質控方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥工程技術領域，具體地說，設及一種硫酸奈替米星產品W及其質 控方法，特別是設及一種硫酸奈替米星注射液，W及它的質控方法。
【背景技術】
[0002] 硫酸奈替米星（NetilmicinSulfate,NTM)，是1994年引進的新一代半合成氨基 糖巧類抗生素，通過抑制敏感微生物的正常蛋白質合成來起作用。硫酸奈替米星已收載于 2010版和2015版《中國藥典》中。硫酸奈替米星的化學結構式、分子式和分子量如下：
[0003]
[0004] 硫酸奈替米星為0-3-去氧-4-C-甲基-3-甲氨基-P阿拉伯糖化喃基（1一 〉4)-〇-[2,6二氨基-2,3, 4, 6-四去氧-a-D-甘油基-4-締己[I比喃糖基-(1 一〉6) ]-2-去 氧-妒-乙基-k鏈霉胺硫酸鹽。其原料藥按無水物計算，每Img的效價不得少于大于610 奈替米星單位。
[0005] 硫酸奈替米星原料藥為白色或類白色的粉末或疏松塊狀物；無臭，味微苦；有引 濕性。硫酸奈替米星原料藥在水中易溶，在乙醇、S氯甲燒或乙酸中不溶。其lOmg/ml水溶 液的比旋度為+88°至+96°。
[0006] 硫酸奈替米星的作用機制是與細菌核糖體30S亞單位結合，抑制細菌蛋白質的合 成。適用于治療敏感革蘭氏陰性桿菌所致嚴重感染，如銅綠假單胞菌、變形桿菌屬（嗎I噪陽 性和陰性）、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬及構祿酸桿菌屬等所致的新生兒 脈毒癥、敗血癥、中樞神經系統(tǒng)感染（包括腦膜炎）、尿路生殖系統(tǒng)感染、呼吸道感染、胃腸 道感染、腹膜炎、膽道感染、皮膚或骨骼感染、中耳炎、鼻竇炎、軟組織感染、李斯特菌病等。 本品與P內酷胺類聯(lián)合用藥常可獲得協(xié)同作用。
[0007] 近年來雖然上市很多頭抱菌素和哇諾酬類新藥，但仍無法取代作用機制獨特的氨 基糖巧類藥物。硫酸奈替米星是該類藥物腎毒性輕微并較少見，耳毒性較慶大霉素、妥布霉 素和阿米卡星低，且臨床療效優(yōu)于慶大霉素等。因其更具安全性和有效性而成為臨床上治 療敏感革蘭氏陰性桿菌包括綠脈桿菌所致嚴重感染的首選藥物。
[0008] 硫酸奈替米星易溶于水，奈替米星結構中有不飽和雙鍵，注射劑在生產和儲存過 程中易氧化變色。目前該品種上市制劑有小容量注射劑、凍干粉針劑、大容量注射劑，但生 產和儲存過程中均有不同程度的氧化變色、有關物質升高等現象。根據實驗結果和有關文 獻報道，影響其注射劑質量的主要因素為：滅菌溫度、空氣中的氧氣、藥液的抑值，且其滅 菌溫度不易超過105°c，否則含量下降、顏色變黃，有關物質明顯升高。運就意味著本品的注 射劑不易采用終端滅菌法生產。所W目前存在劑型：小容量注射劑、大容量注射劑常規(guī)的生 產方法（loor滅菌）已不能充分保證無菌要求，尤其大容量注射劑風險更大；凍干粉針劑， 無菌保證雖能達到10 3水平，但存在制備工藝復雜、成本較高，臨床使用需復溶等缺點。
[0009] CN102451154A(201010520937. 3,方明）公開了一種硫酸奈替米星注射液及其制 備方法。其特征在于：每1000毫升注射液中含硫酸奈替米星5000萬單位，抗氧劑0. 5~2g， 絡合劑0. 1~Ig，抑值在5. 3~5. 7之間。其制備工藝為：在空氣潔凈度為百級條件下，將 適量配制用注射用水降溫至30°CW下，通氮氣除氧，將處方量的抗氧劑、絡合劑加入注射用 水中使完全溶解，將處方量的硫酸奈替米星加入上述溶液中，攬拌使完全溶解，用0. 05~ 0. 2% (g/ml)濃度的針用活性炭吸附，用1ym過濾器1套初濾脫炭，用構祿酸鋼溶液調節(jié) 抑在5. 3~5. 7之間，攬拌均勻，用注射用水定容至全量，用0. 22/0. 22ym聚丙締折疊濾 忍過濾器1套和0. 22/0. 22ym聚酸諷微孔膜濾忍過濾器2套精濾除菌，在百級條件下灌封 (全過程充氮氣），l〇〇°CW下輔助滅菌，燈檢、包裝即得。據信該項發(fā)明科學的組方及工藝 保證了硫酸奈替米星注射液的穩(wěn)定性，無菌+輔助滅菌的制備方法，提高了藥品的無菌保 證水平。令人遺憾的是該發(fā)明的技術效果并不理想。
[0010] CN102525963B(201210027259. 6,普生）公開了 一種硫酸奈替米星凍干粉針 及其制備方法，將硫酸奈替米星和附加劑加水配成硫酸奈替米星混懸液，經冷凍干燥 得硫酸奈替米星凍干粉針，其中附加劑為包合分子和抑調節(jié)劑，包合分子選自白巧多 糖、P-環(huán)糊精、尿素、硫脈、P-環(huán)糊精衍生物、去氧膽酸和淀粉，抑調節(jié)劑選自碳酸 鋼、碳酸氨鋼、氨水、硫酸和憐酸。本發(fā)明所需輔料少，制備工藝簡單，特別對凍干工藝進 行篩選優(yōu)化，具有穩(wěn)定性強、生物利用度高、生產成本低，質量安全可靠等特點。此外， CN103610653A(201310615602. 3,通用）公開了一種注射用硫酸奈替米星凍干粉的制備方 法，通過對工藝步驟的調整，如藥物添加順序的調整，W及對于溫度，時長、壓力等參數的精 準控制，還對過濾的多層控制等，使得到的成品的品質獲得了極大的提升，提高保存期限， 過程更加規(guī)范，適于推廣。暫且不考慮運些粉針劑的技術效果，然而凍干粉針劑高昂的生 產工藝成本與運種廉價藥品并不相稱。
[0011] 因此，提供一種具有優(yōu)良藥學性質的硫酸奈替米星注射液，W及對運種注射液進 行質量控制的方法，仍是本領域技術人員非常期待的；例如期待所制備的硫酸奈替米星注 射液具有優(yōu)良的化學穩(wěn)定性，并且有效地對運種進行質量控制的方法等，運對于臨床用藥 而言是非常有益的。

【發(fā)明內容】

[0012] 為此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的方法來制備硫酸奈替米星注射液，并且期 待運些方法制備的硫酸奈替米星注射液具有優(yōu)異的質量指標和/或具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。本 發(fā)明人出人意料地發(fā)現，使用本發(fā)明方法獲得的硫酸奈替米星注射液具有一個或多個方面 的優(yōu)異性質。本發(fā)明基于此發(fā)現而得w完成。
[0013] 為此，本發(fā)明第一方面提供了制備硫酸奈替米星注射液的方法，所述奈替米星注 射液中包含：硫酸奈替米星、亞硫酸鋼或亞硫酸氨鋼、半脫氨酸、依地酸二鋼或依地酸巧鋼、 和注射用水；該方法包括如下步驟：
[0014] (1)向配制量20%的注射用水中加入半脫氨酸和硫酸奈替米星原料，攬拌使其溶 解，向該藥液中加入0. 2%針用活性炭，攬拌吸附30分鐘，過濾；
[0015] (2)向配制量20%的注射用水中加入亞硫酸鹽和依地酸鹽，攬拌使其溶解，向該 藥液中加入0. 2%針用活性炭，攬拌吸附30分鐘，過濾；
[0016] 做將步驟（1)和步驟似所得藥液混合，補加配制量50%的注射用水，混合，任 選的用酸堿調節(jié)劑調節(jié)藥液的pH在5. 0~7. 0范圍內，補加注射用水至全量；
[0017] (4)配制完成后藥液通過除菌過濾送入灌封間后再次除菌過濾，將藥液灌裝入清 洗滅菌安飯瓶中，進行氮氣填充后封口，進行流通蒸汽滅菌處理后，檢漏，即得。
[0018] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所用的注射用水的水溫在40°CW 下。
[0019] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中步驟（3)中任選的用酸堿調節(jié)劑 調節(jié)藥液的抑在5. 5~6. 5范圍內。
[0020] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中步驟（4)中流通蒸汽滅菌處理是 在l〇〇°C下流通蒸汽滅菌處理30分鐘。
[0021] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述亞硫酸鹽是亞硫酸鋼或亞硫 酸氨鋼。
[0022] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述依地酸鹽是依地酸二鋼或依 地酸巧鋼。
[0023] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0024] 硫酸奈替米星1~20萬U、
[0025] 亞硫酸鋼或亞硫酸氨鋼1~lOmg、
[0026] 半脫氨酸0. 1~2mg、
[0027] 依地酸二鋼或依地酸巧鋼0. 05~Img、和
[0028] 注射用水，適量，加至1ml。
[0029] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0030] 硫酸奈替米星2~10萬U、
[0031] 亞硫酸鋼或亞硫酸氨鋼2~9mg、
[0032] 半脫氨酸0. 2~Img、
[0033] 依地酸二鋼或依地酸巧鋼0. 1~0. 6mg、和
[0034] 注射用水，適量，加至1ml。
[0035] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0036] 硫酸奈替米星2~10萬U、
[0037] 亞硫酸鋼或亞硫酸氨鋼2~9mg、
[0038] 半脫氨酸0. 2~Img、
[0039] 依地酸二鋼或依地酸巧鋼0. 1~0. 6mg、和
[0040] 注射用水，適量，加至1ml。
[0041] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0042] 硫酸奈替米星2~10萬U、 |；0043] 亞硫酸鋼2~9mg、 W44] 半脫氨酸0. 2~Img、
[0045] 依地酸二鋼或依地酸巧鋼0. 1~0. 6mg、和
[0046] 注射用水，適量，加至1ml。
[0047] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含： W48] 硫酸奈替米星2~10萬U、
[0049] 無水亞硫酸鋼2~9mg、
[0050] 半脫氨酸0. 2~Img、
[0051] 依地酸二鋼或依地酸巧鋼0. 1~0. 6mg、和
[0052] 注射用水，適量，加至1ml。
[0053] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0054] 硫酸奈替米星2~10萬U、 陽化5] 無水亞硫酸鋼2~9mg、
[0056] k半脫氨酸0. 2~Img、
[0057] 依地酸二鋼或依地酸巧鋼0. 1~0. 6mg、和
[0058] 注射用水，適量，加至1ml。
[0059] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含： W60] 硫酸奈替米星2~10萬U、
[0061] 無水亞硫酸鋼2~9mg、 |；0062] k半脫氨酸0. 2~Img、
[0063] 依地酸二鋼0. 1~0. 6mg、和
[0064] 注射用水，適量，加至1ml。 陽0化]根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
[0066] 硫酸奈替米星3~8萬U、 W67] 無水亞硫酸鋼2~5mg、 W側 k半脫氨酸0. 2~0. 6mg、
[0069] 依地酸二鋼0. 1~0. 5mg、和
[0070] 注射用水，適量，加至1ml。
[0071] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0072] 硫酸奈替米星5萬U、 陽07；3] 無水亞硫酸鋼3mg、
[0074] k半脫氨酸 0. 4mg、 陽0巧]依地酸二鋼0. 2mg、和
[0076] 注射用水，適量，加至1ml。
[0077] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液其抑 在5.0~7.0范圍內，優(yōu)選其抑在5. 5~6. 5范圍內。
[0078] 根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的方法，其中所述酸堿調節(jié)劑是鹽酸或者氨氧 化鋼，例如1M鹽酸溶液或1M氨氧化鋼溶液。在一個實施方案中，所述酸堿調節(jié)劑的用量是 使得所述注射液的抑在5. 0~7. 0范圍內，優(yōu)選其抑在5. 5~6. 5范圍內。
[0079] 進一步地，本發(fā)明第二方面提供了一種硫酸奈替米星注射液，其中包含：硫酸奈替 米星、亞硫酸鋼或亞硫酸氨鋼、半脫氨酸、依地酸二鋼或依地酸巧鋼、和注射用水。
[0080] 根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：
[0081] 硫酸奈替米星1~20萬U、
[0082] 亞硫酸鋼或亞硫酸氨鋼1~lOmg、
[0083] 半脫氨酸0. 1~2mg、
[0084] 依地酸二鋼或依地酸巧鋼0. 05~Img、和 陽0化]注射用水，適量，