如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙口菌屬、構(gòu)樣酸桿菌屬、沙雷 菌屬、綠脈桿菌、硝酸鹽陰性桿菌等具良好抗菌作用。
[0210] 腦膜炎球菌及流感桿菌對之亦多數(shù)敏感。本品對普羅菲登菌屬、沙雷菌屬的作用 不如慶大霉素，對綠脈桿菌的作用不如妥布霉素，但對葡萄球菌屬和其他革蘭陽性球菌的 作用則優(yōu)于其他氨基糖武類；本品對部分甲氧西林耐藥菌有抗菌作用，對肺炎球菌、各組鏈 球菌的作用較差，對腸球菌屬和厭氧菌無作用。本品對某些氨基糖武類純化酶穩(wěn)定，因此對 部分慶大霉素耐藥菌仍有效。 陽211] 奈替米星，英文名Netilmicin,中文別名立菌克星、立刻菌星、乙基西梭霉素、 奈替霉素、乙基西梭霉素、乙基紫蘇霉素，英文別名Certomycin、Gertomycin、Netillin、 Netilyn、Netrocin、Netromicime、Nettacin，西醫(yī)藥物。 陽212] 奈替米星的抗菌譜與慶大素近似，本品的特點是對氨基糖武乙酷轉(zhuǎn)移酶AAC(3) 穩(wěn)定。對產(chǎn)生該酶而使卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、西索米星等耐藥的菌株，本品可敏 感。肌注后迅速吸收，血藥峰濃度在30-60分內(nèi)出現(xiàn)。按2mg/kg注藥，血藥峰濃度可達7yg/ ml。按規(guī)定劑量給藥，8小時后血藥濃度小于3yg/ml。本品的半衰期為2-2. 5小時，不隨 用藥途徑變化，但劑量加大時則半衰期可延長（按3mg/kg給藥，tl/2為3小時）。80%的 藥物在24小時內(nèi)自尿中排泄，尿藥濃度可超過100yg/ml。
[0213] 奈替米星在體內(nèi)不代謝。每12小時給藥l-4mg/kg，可于用藥第2次達到穩(wěn)態(tài)。本 品廣泛分布于各主要臟器和各體液中，但在腦脊液和膽汁中濃度低。由于本品可進入腹水 或水腫液中，因此，此類患者的血藥濃度常低于其他患者。發(fā)熱者的血藥濃度也常低于不發(fā) 熱者，但退熱后血藥濃度可略升高。本品抗菌作用與慶大霉素基本相似，對腸桿菌科細菌如 大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙口菌屬、構(gòu)樣酸桿菌屬、沙雷菌 屬、綠脈桿菌、硝酸鹽陰性桿菌等具良好抗菌作用。
[0214] 腦膜炎球菌及流感桿菌對之亦多數(shù)敏感。本品對普羅菲登菌屬、沙雷菌屬的作用 不如慶大霉素，對綠脈桿菌的作用不如妥布霉素，但對葡萄球菌屬和其他革蘭陽性球菌的 作用則優(yōu)于其他氨基糖武類；本品對部分甲氧西林耐藥菌有抗菌作用，對肺炎球菌、各組鏈 球菌的作用較差，對腸球菌屬和厭氧菌無作用。本品對某些氨基糖武類純化酶穩(wěn)定，因此對 部分慶大霉素耐藥菌仍有效。
[0215] 奈替米星藥理學(xué)特性與慶大霉素相似。肌注后吸收迅速而完全，成人1次肌注 Img/kg后，3. 76mg/L的血藥峰濃度于給藥后0. 5~比到達；肌注2mg/kg及3mg/kg后的平 均血藥峰濃度分別可達11. 8mg/L和15. 8mg/L;1次靜滴（30min內(nèi)滴完）2mg/kg后的血藥 峰濃度為16. 8mg/l，化后仍可測得0. 9mg/L。本品主要經(jīng)腎小球濾過排出，24h尿中排出率 約為60%~90% ;血清半減期為2~2.化。本品廣泛分布于各主要贓器和體液中，在腎皮 質(zhì)、腎髓質(zhì)及乳頭有積聚，但在腦脊液和膽汁中濃度低。 陽216]硫酸奈替米星注射液的臨床適應(yīng)癥主要是：適用于敏感細菌所引起的包括新生 兒、嬰兒、兒童等各年齡患者在內(nèi)的嚴重或危及生命的細菌感染性疾病的短期治療。運些感 染性疾病包括：
[0217] (1)復(fù)雜性尿路感染：由埃希氏大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠脈假單胞菌、腸桿 菌屬菌、奇異變形桿菌、變形桿菌屬細菌（嗎I噪陽性）、沙雷菌屬和構(gòu)祿酸菌屬細菌W及金 黃色葡萄球菌等引起；
[021引 似敗血癥：由埃希氏大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠脈假單胞菌、腸桿菌屬和沙 雷菌屬細菌W及奇異變形桿菌等引起；
[0219] 做皮膚軟組織感染：由埃希氏大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠脈假單胞菌、腸桿 菌屬和沙雷菌屬細菌、奇異變形桿菌、變形桿菌屬細菌（嗎I噪陽性）和金黃色葡萄球菌（青 霉素酶和非青霉素酶產(chǎn)酶菌）等引起； 陽220] (4)腹腔內(nèi)感染，包括腹膜炎和腹內(nèi)脈腫：由埃希氏大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、 綠脈假單胞菌、腸桿菌屬菌、奇異變形桿菌、變形桿菌屬細菌（嗎I噪陽性）和金黃色葡萄球 菌（青霉素酶和非青霉素酶產(chǎn)酶菌）等引起； 陽221] (5)下呼吸道感染：由埃希氏大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠脈假單胞菌、腸桿菌 屬和沙雷菌屬細菌、奇異變形桿菌、變形桿菌屬細菌（嗎I噪陽性）和金黃色葡萄球菌（青霉 素酶和非青霉素酶產(chǎn)酶菌）等引起。 陽222] 硫酸奈替米星注射液的臨床用法用量如下：為了正確計算劑量，應(yīng)在給藥前獲知 病人的體重，對于肥胖病人的劑量應(yīng)按瘦人的體重計算。腎功能狀態(tài)可根據(jù)血清肌酢濃度 的測定而估計，或根據(jù)內(nèi)在的肌酢清除率而計算。另外，治療期間應(yīng)定期檢查腎功能。對 于體表過度燒傷的病人，由于藥動參數(shù)的改變，其血清藥物濃度可能下降，通過測定血清藥 物濃度來指導(dǎo)用藥劑量顯得更重要。療程：在保證療效的前提下，應(yīng)盡可能縮短治療時間。 通常的療程為7-14天，在有并發(fā)感染時，可能需要更長治療時間。雖然延長治療時間，奈替 米星的耐受性好，但長時間給藥，應(yīng)檢測腎功能、聽力和前庭功能，如果臨床有表征，應(yīng)適應(yīng) 調(diào)整劑量。在應(yīng)用過程中，應(yīng)通過測定血清藥物濃度的峰谷值，W確保在所給劑量下的有效 且安全。當測定方法可行時，峰濃度范圍為4-12mcg/ml，不能超過16mcg/ml。個體間，由于 腎功能狀態(tài)（正?；虍惓＃┑牟顒e，其藥物濃度會變，峰濃度應(yīng)控制在6-12mcg/ml，谷濃度 應(yīng)控制在0. 5-2mcg/ml較好。對于特殊病人的血清藥物濃度的有效性，應(yīng)考慮致病菌的敏 感性、感染的嚴重程度和病人的機體免疫防衛(wèi)系統(tǒng)的功能。推薦劑量并非一成不變，僅作為 首次治療或治療期間不能測定血藥濃度時選擇劑量的一個指導(dǎo)。對于新生兒（出生6周W 內(nèi)的嬰兒）：每日用藥總量為4. 0-6. 5mg/kg，每12小時一次，每次用量為2. 0-3. 25mg/kg。 對于嬰兒（出生6周W上）至12歲的兒童：每日用藥總量為5. 5-8.Omg/kg，可W每8小時 一次，每次用量1. 8-2. 7mg/kg;也可W每12小時一次，每次用量為2. 7-4.Omg/kg。腎功能 損傷患者的劑量：對于腎功能損傷患者，其劑量必須個體化，W保證有效治療濃度。調(diào)整劑 量的方法有幾種，但最準確的方法是基于血藥濃度進行調(diào)整。如果血藥濃度不能獲得，而患 者的腎功能又穩(wěn)定，測其血清肌酢水平和肌酢清除率是最可靠的。如果腎功能進一步惡化， 劑量需要大大減少。對于腎功能正?；颊?，其初始劑量和推薦劑量相同。對于腎功能有不 同程度損傷的患者，其全天劑量可W通過W下方法來調(diào)整劑量。對于腎功能正?；颊?，根據(jù) 血清肌酢濃度，按所推薦的劑量調(diào)整患者的個體劑量。 陽223]如果肌酢清除率已知，或可經(jīng)血清肌酢水平計算而得，可調(diào)整劑量。 正常人的肌酢清除率可通過血清肌酢水平經(jīng)計算而得。成人女性的正常肌酢清除率= 成人男性的正常肌酢清除率X85%。調(diào)整的每日總量可每日一次給藥（即每24小時用藥 1次），也可每日2-3次給藥（即每8或12小時用藥1次）。一般而言，單次劑量不能超過 3. 25mg/kg。對于正在接受血液透析治療的腎功能不全患者，經(jīng)透析所除去的藥量與所用的 儀器設(shè)備和方法有關(guān)。透析間期，推薦成人按2.Omg/kg補充奈替米星，直至血藥濃度達到 所需濃度。此外，劑量尚根據(jù)監(jiān)測結(jié)果進行調(diào)整。
[0224] 本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明的方法可W有效的用于制備具有優(yōu)異性能的 硫酸奈替米星注射液，具有良好的市場應(yīng)用前景。
【具體實施方式】 陽225] 通過下面的實施例可W對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限 于下述實施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可W對本發(fā)明進行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料W及試驗方法進行一般 性和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知 的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。W下實施例進一步說明本發(fā)明，而不是限制本 發(fā)明。 陽226] 下文制備步驟為了舉例的目的，并基于各舉例的可比較性而作了某些具體描述， 本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識完全可W從中概括得到本發(fā)明方案。下面在配制硫酸奈替米 星注射液時使用同一批次的硫酸奈替米星原料藥。在下面配制硫酸奈替米星注射液時，W 每1ml的量列明處方，但是在實際投料時，每一批次物料量為5000ml的量。 陽227] 試驗例1 :注射液中有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定的試驗及方法 陽22引精密量取硫酸奈替米星注射液適量，用水定量稀釋制成每1ml中約含奈替米星 2.Omg的溶液，作為供試品溶液；量取供試品溶液適量，用水定量稀釋制成每1ml中約含奈 替米星各25yg、50yg、100yg的溶液，作為對照溶液（1)、似、（3)。照高效液相色譜法 (2015年版中國藥典四部通則0512)測定，用十八烷基鍵合硅膠為填充劑（抑值范圍0.8~ 8. 0) ;W0. 2mol/LS氣醋酸溶液（該溶液中還包含0. 02mol/L酒石酸）-甲醇（84:16)為 流動相，流速為每分鐘0. 5ml;用蒸發(fā)光散射檢測器檢測（參考條件：漂移管溫度100°C，載 氣流速為每分鐘2.化）。取奈替米星標準品和依替米星對照品各適量，加水溶解并稀釋制成 每1ml中各約含0. 2mg的混合溶液，取20y1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，奈替米星峰和 依替米星峰的分離度應(yīng)大于1.2。立即取對照溶液（1)、（2)、（3)各20^1，分別注入液相色 譜儀，記錄色譜圖，W對照溶液濃度的對數(shù)值與相應(yīng)峰面積的對數(shù)值計算線性回歸方程，相 關(guān)系數(shù)（r)應(yīng)不小于0. 99 ;另取供試品溶液20y1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分 峰保留時間的2倍。結(jié)果計算：對于奈替米星注射液而言，藥典規(guī)定要求供試品溶液色譜圖 中如有雜質(zhì)峰（硫酸峰及其它輔料峰除外），用線性回歸方程計算，單個雜質(zhì)不得過標示量 的3. 0%，雜質(zhì)總量不得過標示量的6. 0%。
[0229] 使用上述有關(guān)物質(zhì)檢查方法測定下文實施例1~10的硫酸奈替米星注射液，結(jié)果 顯示各注射液的單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總量均能夠滿足藥典的上述規(guī)定。使用上述有關(guān)物質(zhì)檢查 方法測定下文實施例1~10的硫酸奈替米星注射液，結(jié)果顯示奈替米星與半脫氨酸之間的 分離度均在3. 2~3. 4范圍內(nèi)，而當在流動相中不添加酒石酸時，奈替米星與半脫氨酸之間 的分離度在1. 5~1. 7范圍內(nèi)，盡管本領(lǐng)域通常要求分離度大于1. 5并且上述范圍尚能滿 足一般要求，然而眾所周知的是分離度越高計算結(jié)果越準確，本領(lǐng)域通常認為分離度大于 2. 0時是能夠令人滿意的。運一結(jié)果表明，對于本發(fā)明添加了半脫氨酸的注射液，為改善分 析方法的效果，適當改變流動相組成是有益的。
[0230] 此外，還用水制備西索米星（據(jù)信是一種可由奈替米星水解而產(chǎn)生的雜質(zhì)）溶液 (50yg/ml)，作為對照溶液（4)，W用于對注射液（或原料藥）中的西索米星雜質(zhì)進行定性 和定量測定。 陽231] 另外，還使用奈替米星標準品（得自中國食品藥品檢定研究院）配制對照溶液 (濃度約為200mg/ml，注射液亦稀釋至相當濃度），照上述有關(guān)物質(zhì)的方法測定注射液中奈 替米星含量。 陽232] 注射液穩(wěn)定性考察：取下文各實施例制備得到的注射液，置于40°C放置4個月，測 定在此高溫處置前后西索米星雜質(zhì)的增加百分數(shù)，即：[(4月雜質(zhì)含量-0月雜質(zhì)含量）-0 月雜質(zhì)含量]X100 %。結(jié)果顯示，實施例1-10制備得到的10批注射液西索米星雜質(zhì)的增 加百分數(shù)均在23~38%范圍內(nèi)。實施例11制備得到的注射液西索米星雜質(zhì)的增加百分數(shù) 127%。另外，參照實施例1-10的配方和制法，不同的僅是將各處方中的k半脫氨酸改為 D-半脫氨酸，得到的10批注射液照上述穩(wěn)定性考察方法處理，結(jié)果西索米星雜質(zhì)的增加百 分數(shù)均在88~165%范圍內(nèi)。另外，參照實施例1-10的配方和制法，不同的僅是在各處方 中不使用半脫氨酸，得到的10批注射液照上述穩(wěn)定性考察方法處理，結(jié)果西索米星雜質(zhì)的 增加百分數(shù)均在103~188%范圍內(nèi)。
[023引含量測定：使用上述HPLC法測定注射液中奈替米星含量（C1，Wmg/ml表示），另 外W活性藥物投料量與最終的配液體積計算注射液中奈替米星的理論含量（C0,Wmg/ml 表示），W(C1-C2)X100%計算活性成分的相對含量（％ )。結(jié)果，下文實施例1-10的相 對含量（％ )均在99~101 %范圍內(nèi)。另外，參照實施例1-10的配方和制法，不同的僅是 使步驟（1)和（2)合并，硫酸奈替米星、半脫氨酸、亞硫酸鹽和依地酸鹽一起溶解后用活性 炭處理，得到的10批注射液經(jīng)上述方法進行含量測定并計算相對含量，結(jié)果10批注射液的 相對含量均在92~95%范