用于放射性同位素結(jié)合微粒的組合物和相關(guān)方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月13日提交的名稱為"COMPOSITIONSANDASSOCIATED METHODSFORRADIOISOTOPE-BINDINGMICROPARTICLES" 的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng) No. 61/779, 712的權(quán)益，所述臨時(shí)專利申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開(kāi)大體上涉及含有放射性同位素的微粒的組合物，其遞送方法，其治療使用 方法，以及其試劑盒。在某些方面，本公開(kāi)涉及用于遞送含有放射性同位素的聚合物微球來(lái) 治療某些癌癥的組合物和方法。
【附圖說(shuō)明】
[0004] 圖1是在凍干后且在偶聯(lián)至螯合劑之前的實(shí)例4的微粒的顯微鏡圖像。
[0005] 圖2是在偶聯(lián)至螯合劑的第一程序（procedure)之后且在聲波處理之前的實(shí)例4 的微粒的顯微鏡圖像。
[0006] 圖3是在偶聯(lián)至螯合劑的第一程序之后且在聲波處理之后的實(shí)例4的微粒的顯微 鏡圖像。
[0007] 圖4在偶聯(lián)至螯合劑的第二程序之后且在聲波處理之前的實(shí)例4的微粒的顯微鏡 圖像。
[0008] 圖5是在偶聯(lián)至螯合劑的第二程序之后且在聲波處理之后的實(shí)例4的微粒的顯微 鏡圖像。
[0009]圖6是在凍干前且在偶聯(lián)至螯合劑之前的實(shí)例5的微粒的顯微鏡圖像。
[0010] 圖7是在凍干后且在偶聯(lián)至螯合劑之前的實(shí)例5的微粒的顯微鏡圖像。
[0011] 圖8是在偶聯(lián)至螯合劑之后的實(shí)例6的微粒的顯微鏡圖像。
[0012]圖9是在偶聯(lián)至螯合劑之后的實(shí)例7的微粒的顯微鏡圖像。
[0013]圖10是在偶聯(lián)至螯合劑之后且在篩分后的實(shí)例7的微粒的顯微鏡圖像。
[0014]圖11是在偶聯(lián)至螯合劑之后且在篩分后的實(shí)例7的微粒的另一個(gè)顯微鏡圖像。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 本公開(kāi)提供含有放射性同位素的微粒的組合物，其遞送方法，其治療使用方法，以 及其試劑盒。
[0016] 治療性血管栓塞術(shù)被用于在體內(nèi)治療或預(yù)防某些病理情況。一般來(lái)說(shuō)，它們是在 成像控制下使用導(dǎo)管或注射器進(jìn)行以將固體或液體栓塞劑定位在目標(biāo)血管中。
[0017] 栓塞可以用來(lái)部分地或完全地閉塞多種器官（包括大腦、肝臟和脊髓）的血管，這 導(dǎo)致血流量減少或血管完全閉塞。栓塞的一種應(yīng)用是停止或減少出血情況下的血流量。另 一種應(yīng)用是停止遞送血液供應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)到組織，例如，以減少或禁止血液供應(yīng)到實(shí)體腫 瘤。在血管畸形的情況下，栓塞可以使血液流向正常組織，有助于手術(shù)并限制出血風(fēng)險(xiǎn)。根 據(jù)病理狀況，栓塞可用于臨時(shí)性以及永久性治療目標(biāo)。
[0018] 栓塞已經(jīng)用多種材料進(jìn)行，例如小片的耐用物品，包括玻璃、聚乙烯醇粒子、明膠 粒子、液體栓塞產(chǎn)品和球狀固體水凝膠。市售的栓塞材料可能難以看到或在體內(nèi)追蹤，因?yàn)?它們是相對(duì)透明的，在施用之前和期間在正常光線下不能清楚地看到，或者在施用后難以 檢測(cè)，因?yàn)樗鼈儾煌干渚€并且缺乏使其可使用磁共振成像、超聲或核醫(yī)學(xué)程序檢測(cè)的特征。
[0019] 生物相容性聚合物材料（包括血管閉塞栓子）的標(biāo)記可用于適當(dāng)?shù)貦z測(cè)、控制和/ 或研究所植入或注射材料的效果?；瘜W(xué)染料、磁共振劑和造影/不透射線劑都已經(jīng)用來(lái)提 供這些目的。占植入材料的絕大多數(shù)的聚合物材料的不透射線的標(biāo)記受到了最多的關(guān)注。 為了提高聚合物的放射線可見(jiàn)性，可向聚合物中摻入重元素以增加平均電子密度和比重。 然而，不透射線的聚合物材料僅通過(guò)X射線可見(jiàn)，這可能不適于在特定的醫(yī)學(xué)情形中使用。 另一種用于標(biāo)記生物相容性聚合物材料的方法將是有利的。
[0020] -種潛在的方法是通過(guò)同位素標(biāo)記，包括用放射性同位素標(biāo)記。用放射性同位素 標(biāo)記的生物相容性聚合物材料可能在治療上有用，例如來(lái)治療腫瘤，以及用于分析性或診 斷性目的。
[0021] 然而，某些放射性同位素與聚合物微粒的連接具有挑戰(zhàn)性。必須在用于標(biāo)記的同 位素活性與所選的聚合物材料類型之間找到平衡，因?yàn)榉派湫钥赡苡绊懢酆衔锏奈锢矸€(wěn)定 性。在一些情況下，降解聚合物材料的同位素的使用對(duì)于例如可生物降解的聚合物材料可 為有利的。在其他情況下，更耐用的聚合物材料的使用是有利的。也應(yīng)考慮放射性同位素 與微粒締合的方式（即，共價(jià)或離子性）和時(shí)間選擇（即在即將注射/植入之前或在微粒 聚合期間），并且也將可能隨用途而定。
[0022] 另外，用于放射性核素治療的微粒（微球）的開(kāi)發(fā)因難以測(cè)定微球的體內(nèi)生物分 布而復(fù)雜化。微粒的生物分布對(duì)于放射療法是重要的，因?yàn)槲⒘Ｅc腫瘤或待治療的生理區(qū) 域應(yīng)緊密物理接近。將材料與能夠發(fā)射可檢測(cè)的無(wú)危險(xiǎn)的信號(hào)的微粒締合可為有用的，所 述信號(hào)將允許測(cè)定組織中的輻射劑量分布。因此，逃脫有效的放射療法的任何腫瘤組織 ("冷點(diǎn)"）可以被檢測(cè)到，并且將指示再次治療。這種信號(hào)的實(shí)例是適當(dāng)能量的γ光子 (伽馬光子）。發(fā)射適于診斷成像的γ光子的放射性同位素包括锝-99m、銦-111、鎵-67、 碘-131、鈥-166、錸-188、錸-186、鑭-140、釤-153、鏑-166、鉺-169、鐿-175、镥-177和 鉈-201。類似地，可使用1SF(作為其陰離子），但1SF不直接發(fā)射γ光子；其發(fā)射正電子， 所述正電子與周圍的電子反應(yīng)產(chǎn)生γ光子。
[0023] 大多數(shù)臨床放射性藥物是并有γ發(fā)射放射性核素的診斷劑，所述放射性核素由 于其配位配體的物理或代謝性質(zhì)而在靜脈內(nèi)注射后定位于特定器官中。所得圖像可以反映 器官結(jié)構(gòu)或功能。這些圖像是通過(guò)檢測(cè)由放射性分子發(fā)射的電離輻射分布的γ相機(jī)獲得 的。
[0024] 哺乳動(dòng)物癌癥通常是使用γ相機(jī)來(lái)鑒定，所述γ相機(jī)通過(guò)檢測(cè)由給與經(jīng)歷全身 掃描的患者的放射性藥物所發(fā)射的輻射而提供體內(nèi)潛在腫瘤的圖像。在這些系統(tǒng)方法中， 疑似腫瘤區(qū)域收集較高濃度的放射性藥物，其產(chǎn)生較高的計(jì)數(shù)率以及因此腫瘤區(qū)域與其周 圍之間的可檢測(cè)對(duì)比度。
[0025] γ相機(jī)具有將由患者身體發(fā)射的γ光子聚集的準(zhǔn)直器、將γ光子轉(zhuǎn)化成光線光 子或閃爍的閃爍器，和光電倍增管陣列，所述光電倍增管中的每個(gè)將閃爍轉(zhuǎn)化成電脈沖。這 種檢測(cè)系統(tǒng)之后是處理和顯示單元，其可用于獲得在采集圖像期間放射性同位素在患者中 的分布的圖像投影。
[0026] 在放射性核素療法中使用生物相容性聚合物材料表明，放射性標(biāo)記的微粒（包 括微球）可為罹患多種類型的癌癥的患者提供有前途的治療選擇。對(duì)于具有非常差的 預(yù)后和/或不具有其他適當(dāng)療法的癌癥，例如肝臟的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，這種治 療選擇可能是特別理想的。經(jīng)由肝動(dòng)脈遞送微粒希望對(duì)于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌特別有 效，因?yàn)檫@些腫瘤相比于正常肝組織是充分血管化的并且從肝動(dòng)脈接收其大部分血液供 應(yīng)。另外，許多種類的放射性標(biāo)記的粒子和放射性核素已經(jīng)測(cè)試用于包括肝臟、肺、舌、脾 臟和四肢軟組織的器官中的多種腫瘤的局部治療。參見(jiàn)例如Gonsalves等，ExpertRev. Gastroenterol.Hepatol.(胃腸病學(xué)及肝病學(xué)專家評(píng)論）2 (4) ,453-456 (2008);和Liepe 等，CancerBiotherapyandRadiopharmaceuticals(癌癥生物療法和放射性藥物）， 15(3), 261-265(2000) 〇
[0027] 相比于通過(guò)放射性射束進(jìn)行外部遞送，放射性的內(nèi)部遞送允許使用較小穿透性的 放射源，并且根據(jù)定義，無(wú)需橫穿健康組織以到達(dá)靶標(biāo)。因此，利用放射性微粒進(jìn)行腫瘤血 管床的栓塞允許直接向腫瘤遞送大輻射劑量，同時(shí)最小化向周圍組織的輻射損傷。就地輻 射也可以減輕再通（與粒子栓塞相關(guān)的缺點(diǎn)）。這種類型的治療提供了合適的放射性粒子 (例如，高能β發(fā)射體）的高選擇性施用以向腫瘤遞送高劑量的治療輻射，其中對(duì)周圍組織 的損傷盡可能小。
[0028] 與在中子活化后發(fā)射β粒子的材料相締合的玻璃、樹(shù)脂、白蛋白和聚合物微粒已 被描述。基于聚合物的微粒相比于其他材料具有許多優(yōu)點(diǎn)，特別是其近等離子體密度、生物 相容性，和如果需要的話，其進(jìn)行生物降解的能力?？赏ㄟ^(guò)通常在反應(yīng)器核心內(nèi)或接近反應(yīng) 器核心處使β粒子締合材料經(jīng)受高通量的熱中子來(lái)實(shí)現(xiàn)中子活化。
[0029] 可通過(guò)經(jīng)由導(dǎo)管進(jìn)行放射性栓塞或用針直接注射微粒至腫瘤中來(lái)治療具有原發(fā) 性或轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者。以前的研究描述，經(jīng)由導(dǎo)管向患者施用微粒，由此將導(dǎo)管尖端置于 肝動(dòng)脈中。粒子最終進(jìn)入并固定在肝臟和腫瘤的微血管中，保留至放射性同位素完全衰變。 肝臟內(nèi)的血液流動(dòng)也可通過(guò)推注血管收縮劑而短暫地重定向以利于腫瘤，并且然后粒子可 栓塞進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)中。雖然外部射束照射在高于30-35Gy的劑量下造成放射性肝炎，但使 用這種內(nèi)部放射性核素療法，肝臟可耐受高達(dá)80-150Gy。在這種治療后，通常報(bào)道患者壽命 增加、疼痛緩解、腫瘤反應(yīng)和總體臨床改善。
[0030] 用于微粒栓子的商業(yè)放射性粒子可含有放射性β發(fā)射粒子和化學(xué)染料、磁共振 劑或造影劑。然而，一般來(lái)說(shuō)，這些微粒缺乏使其可使用核醫(yī)學(xué)程序如通過(guò)γ相機(jī)可視化 來(lái)檢測(cè)的特征。
[0031] 因此，需要對(duì)一般性可植入或可注射聚合物材料和特別是小的栓塞材料進(jìn)行標(biāo)記 的方法，以使得所述材料可容易地通過(guò)放射成像技術(shù)來(lái)檢測(cè)。同時(shí)，在植入或注射位點(diǎn)，標(biāo) 記應(yīng)該是生物相容的和物理穩(wěn)定的。
[0032] 本公開(kāi)提供與放射性同位素締合的聚合物材料，用于制造被標(biāo)記的聚合物材料的 方法，包含所述材料的可注射溶液和試劑盒，以及在預(yù)防性和治療性應(yīng)用中使用所述材料 的方法。本公開(kāi)描述兩種經(jīng)由螯合將放射性同位素與聚合物材料締合的方法；一種涉及螯 合部分與用于形成材料的聚合物（即呈單體形式）的聚合，并且一種涉及在材料已經(jīng)初始 聚合后向所述聚合物材料添加螯合部分。在本文中討論了這些方法。
[0033] I.宙義
[0034] 除非另外明確定義，否則如本文使用的技術(shù)術(shù)語(yǔ)具有其在本領(lǐng)域中所理解的普通 含義。為清楚起見(jiàn)，對(duì)以下術(shù)語(yǔ)進(jìn)行明確定義。
[0035] 冠詞"一個(gè)"和"一種"在本文中用于指一個(gè)或多于一個(gè)（即至少一個(gè)）語(yǔ)法對(duì)象 的物品。例如，"元素"是指一個(gè)元素或多于一個(gè)的元素。
[0036] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"金屬"是指具有化學(xué)上的金屬特性的元素，包括堿金屬、堿土金 屬、過(guò)渡金屬、后過(guò)渡金屬、準(zhǔn)金屬、稀土金屬、鑭系元素和錒系元素。金屬可能是放射性同 位素。
[0037] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"螯合物"或"螯合"是指描述配體（或"螯合劑"）與金屬陽(yáng)離 子（例如，同位素）之間的相互作用的物理化學(xué)過(guò)程，其中所述金屬陽(yáng)離子是通過(guò)至少兩個(gè) 鍵與螯合劑締合，從而限定具有金屬的環(huán)。所述鍵可通過(guò)任何類型的物理或化學(xué)相互作用 形成，包括共價(jià)鍵、離子鍵或范德華鍵。
[0038] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"放射性核素"是指放射性的同位素（即放射性同位素）或元素。
[0039] 在整個(gè)本申請(qǐng)中，對(duì)微粒的提及是指形成各種尺寸主體的由聚合物或聚合物組合 制成的粒子，包括可能不規(guī)則成形并且形狀可能是球形的粒子。微粒包括例如微球或微珠。 微?？砂ㄅc其締合或螯合的放射性同位素，例如在復(fù)合材料中。
[0040] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"微球"是指形狀基本上為球形并且直徑等于或小于約2mm的微 粒。例如，微粒的形狀可能基本上是球形的并且直徑等于或小于約1mm。
[0041] 如本文所用的"基本上球形的"一般是指接近于完美球體的形狀，其被定義為呈現(xiàn) 最低外表面積的體積。具體地，如本文所用的"基本上球形的"是指，當(dāng)檢視粒子的任何橫 截面時(shí)，平均長(zhǎng)徑與平均短徑之間的差異小于20%，例如小于10%。本文公開(kāi)的微球的表 面在高達(dá)1000倍的放大倍率下看來(lái)可能是光滑的。除了粒子之外，所述微球還可包含如本 文所描述和定義的其他材料。
[0042] 如本文所用，短語(yǔ)"使用時(shí)間"是指微球被植入患者或受試者中所持續(xù)的時(shí)段。
[0043] 如本文所用，短語(yǔ)"與…締合"是指其中兩種或更多種物質(zhì)具有任何類型的物理接 觸的狀況。例如，當(dāng)聚合物材料通過(guò)任何類型的物理或化學(xué)相互作用，例如通過(guò)共價(jià)鍵、離 子鍵或范德華鍵，或通過(guò)浸漬、插入或吸收，與金屬或金屬粒子"相締合"時(shí)，所述金屬粒子 可沉積在聚合物材料的表面上，在材料內(nèi)，或者如果所述材料是多孔的，則在所述材料的孔 隙內(nèi)。短語(yǔ)"與…締合"包括例如螯合。如本文所用，當(dāng)聚合物材料與金屬或金屬粒子（例 如，金屬陽(yáng)離子）相締合時(shí)，其被金屬或金屬化合物粒子"標(biāo)記"。
[0044] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"植入"是指至少部分地放置或包埋在哺乳動(dòng)物組織內(nèi)的物質(zhì)。 "可植入"物質(zhì)能夠通過(guò)各種方式放置或包埋在組織內(nèi)。例如，在本文的含義內(nèi)，傳統(tǒng)的假體 裝置是植入物，諸如微粒的物質(zhì)也是植入物，其被放置在哺乳動(dòng)物的真皮組織內(nèi)或被哺乳 動(dòng)物的真皮組織涵蓋。
[0045] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"栓塞化"和"栓塞"是指血管的閉塞或阻塞。由于生理?xiàng)l件引 起的血液凝塊或栓子，或由于栓塞材料的人工行為，可能發(fā)生閉塞或阻塞。在這方面，根據(jù) 本發(fā)明，栓子不同于植入物。
[0046] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"聚合物"和"聚合"是指通過(guò)兩個(gè)或更多個(gè)單體單元的化學(xué)締 合形成的分子。所述單體單元通常通過(guò)共價(jià)鍵締合。聚合物中的兩個(gè)或更多個(gè)單體單元可 能都相同，在這種情況下聚合物被稱為均聚物。它們也可能是不同的，并且因此聚合物將是 不同單體單元的組合。這些聚合物被稱為共聚物。
[0047] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"水凝膠"是指包含至少50重量％水的聚合物組合物，并且可以 包含多種聚合物組合物和孔結(jié)構(gòu)。
[0048] 術(shù)語(yǔ)"造影增強(qiáng)"是指通過(guò)用于監(jiān)測(cè)和檢測(cè)材料的方法，例如通過(guò)射線照相術(shù)或熒 光透視法，能夠在注射到哺乳動(dòng)物受試者中期間被監(jiān)測(cè)到的所述材