DTA形成的那些。EDTA可添加至水溶性聚烯丙基胺中以螯 合稀土金屬，包括Y、Er、Tm、Ho和Dy。另一種用途包括添加氨基羧酸和HEMA(甲基丙烯酸 2-羥基乙酯）的螯合單體，其然后可以與金屬離子絡(luò)合。這種類型的螯合單體的兩個(gè)實(shí)例 是：
[0119]
[0120] 在上文所示的氨基羧酸中存在甲基丙烯酸酯可聚合基團(tuán)允許使用這些化合物作 為螯合基團(tuán)以與微粒締合。在微粒聚合期間使用這種單體將允許氨基羧酸衍生物并入所述 微粒的聚合物中。
[0121] MAM-EDTA單體，例如下文所示的一種，可溶于水中并且對(duì)于鈣離子具有親和力。這 些由EDTA酸酐和羥基丙烯酰胺制備，并且隨后的聚合物可抵抗水解。
[0122]
[0123] 在上文所示的MAM-EDTA單體中存在甲基丙烯酰胺可聚合基團(tuán)允許使用這些化合 物作為螯合基團(tuán)以與微粒締合。在微粒聚合期間使用這種單體將允許MAM-EDTA衍生物并 入所述微粒的聚合物中。
[0124] 丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、苯乙烯、亞氨基二乙酸、丙烯酸溴甲酯和/ 或α-氯甲基丙烯酰氯的共聚物也可以用作螯合劑。
[0125] 可并入微粒中的螯合劑也包括由異煙腙形成的那些?；诩谆Ｑ趸郊?酮的聚合物可使用例如DVB作為交聯(lián)劑制備，然后用異煙腙處理。下文示出衍生自2-甲基 丙烯酰氧基-5-甲基二苯甲酮和吡哆醛異煙腙的用于這些類型的螯合劑的示例性單體。
[0126]
[0127] 類似地，可以使用與例如Re、Υ和/或I絡(luò)合的磷二酰胺酯嗎啉基低聚物、二巰基 琥珀酸、三胺五乙酸和MAG3、羥基次乙基二膦酸酯、4-十六烷基-2, 2, 9, 9-四甲基-4, 7-二 氮雜-1，10-癸烷二硫醇（HDD)、半胱氨酸乙酯二聚體/碘油混合物和雙（二乙基二硫代氨 基甲酸）次氮（DEDC)螯合劑。
[0128] 這些試劑可含有化學(xué)部分，包括雜環(huán)化合物，例如冠醚、吡啶、咪唑、噻吩、噻唑、呋 喃、嘌呤、嘧啶、羥基喹啉、金屬絡(luò)合染料等。
[0129] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述螯合劑是由亞氨基二乙酸和甲基丙烯酸縮水甘油酯形成。
[0130] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述螯合劑以微粒的約1重量％至約20重量％的量存在。
[0131] 在某些實(shí)施例中，提供具有式II結(jié)構(gòu)的微粒：
[0132] P-X-M
[0133] 式II
[0134] 其中P是包含選自以下中的至少一種的聚合單體的聚合物：丙烯酸酯類、丙烯酰 胺類、丙烯酸類、乙烯類、縮醛類、烯丙基類、纖維素類、甲基丙烯酸酯類、聚酰胺類、聚碳酸 酯類、聚酯類、聚酰亞胺類、聚烯烴類、聚磷酸酯類、聚氨酯類、硅酮類、苯乙烯類和多糖類；
[0135] 其中X代表Y-Z，
[0136]其中Z是選自以下中的至少一種的螯合基團(tuán)：巰基乙?；拾彼幔∕AG-3)、巰基 乙?；拾彼嵫苌?；H)TA;EDTA衍生物，包括EGTA、BAPTA、DOTA、DTPA-單酰胺、D03A、 NOTA-Bn、N0DASA和N0DAGA;冠醚、亞氨基二乙酸；苯乙烯；丙烯酸丁酯；甲基丙烯酸縮水 甘油酯；氨基羧酸，例如亞烷基二胺-N，Ν，Ν'，Ν' -四乙酸-(甲基）丙烯酰胺（MAM-EDTA); 丙烯酸；甲基丙烯酸丁酯；丙烯酸溴甲酯；α-氯甲基丙烯酰氯；異煙腙；2-甲基丙烯酰氧 基-5-甲基二苯甲酮；啦哆醛異煙腙；肽；低聚物；氨基酸；磷二酰胺酯嗎啉基低聚物；二巰 基琥珀酸；三胺五乙酸；羥基次乙基二膦酸酯；4-十六烷基-2, 2, 9, 9-四甲基-4, 7-二氮 雜-1，10-癸烷二硫醇（HDD);半胱氨酸乙酯二聚體/碘油混合物；和雙（二乙基二硫代氨 基甲酸）次氮（DEDC)螯合劑；
[0137] 其中Y包含具有1-18個(gè)獨(dú)立地選自C、N、0或S中的至少一種的非氫原子的鏈；和
[0138] 其中Μ是放射性同位素。
[0139] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述螯合基團(tuán)在例如呈單體形式的粒子聚合期間并入微粒中。 所述螯合基團(tuán)可含有雙鍵，例如甲基丙烯?；虮；糠?。
[0140] 在某些實(shí)施例中，所述螯合基團(tuán)是在聚合物微粒已經(jīng)形成后經(jīng)由微粒中存在的官 能團(tuán)結(jié)合至所述微粒的。例如，微?？珊邪坊蛩峁倌軋F(tuán)，其可充當(dāng)柄部以共價(jià)結(jié)合至螯合 基團(tuán)如MAG-3或MAG-3衍生物。
[0141] (iii)放射件同位素
[0142] 在一些實(shí)施例中，所述微粒與作為β發(fā)射體的放射性同位素締合。在某些實(shí)施例 中，所述微粒與作為β發(fā)射體和γ發(fā)射體的放射性同位素締合。在β粒子衰變期間，不 穩(wěn)定核中的中子轉(zhuǎn)化為質(zhì)子、電子和中微子。另外，產(chǎn)生能量并且以向電子和中微子提供的 動(dòng)能形式釋放。通過組織傳遞，噴射出的β粒子與其他原子相互作用并且失去能量，導(dǎo)致 激發(fā)和離子化的原子。這些活化的物質(zhì)負(fù)責(zé)治療效果。在γ粒子衰變期間，產(chǎn)生能量并以 光子形式釋放。這些活化的物質(zhì)負(fù)責(zé)診斷效果，從而允許在體內(nèi)通過例如γ相機(jī)來檢測(cè)微 粒。
[0143] 本文公開的微粒任選地含有過渡金屬、鑭系元素或IIIA-IVA族氧化物、氫氧化 物、醇鹽、羧酸鹽或它們的組合，其具有在約Ιμπι至約2000μπι范圍內(nèi)的尺寸?？蛇x地，所 述尺寸可在約1 μ m至約100 μ m、或約10 μ m至約40 μ m的范圍內(nèi)。
[0144] 在某些實(shí)施例中，所述放射性同位素是錸，包括1S6Re和lssRe。
[0145] 放射性同位素在聚合物內(nèi)的締合可為如下的結(jié)果：放射性同位素直接沉積在聚合 物材料上或其中，或從金屬鹽溶液（例如，金屬鹵化物、磺酸鹽、羧酸鹽、硝酸鹽或烷醇的溶 液）的沉淀、還原或氧化過程，或這些過程中的任何的組合?？蛇x地，金屬、金屬陽離子和/ 或金屬氧化物的粒子在聚合物內(nèi)的締合可通過在含放射性同位素的溶液、懸浮液或膠體的 存在下進(jìn)行聚合來實(shí)現(xiàn)。
[0146] 在一個(gè)實(shí)施例中，適于本申請(qǐng)的放射性核素對(duì)微粒的螯合劑具有親和力。這種親 和力可通過將放射性同位素并入合適的化學(xué)物質(zhì)例如絡(luò)合離子或膠體中而賦予。這種放射 性同位素的實(shí)例是與錫絡(luò)合的 1S6Re，其可以例如通過用SnCl2處理高錸酸1S6Re的水溶液來 制備。
[0147] 錸是以其1S6Re和lssRe同位素形式用于放射療法中的元素。1S6Re具有約90小時(shí) 的半衰期并且衰變發(fā)射出β粒子和γ粒子。1SSRe具有約17小時(shí)的半衰期并且也衰變發(fā) 射出β粒子和γ粒子，但其β粒子具有較高的最大能量（約2. 12MeV，相比于1. 08MeV)。 因此，錸放射性同位素可用于提供診斷性和治療性輻射。
[0148] 某些呈離子形式的其他放射性同位素可對(duì)微粒具有足夠的親和力；實(shí)例是呈其3+ 離子形式的9°γ。β發(fā)射放射性同位素也可發(fā)射γ光子，其可例如通過γ相機(jī)檢測(cè)以用于 成像目的。合適的β發(fā)射放射性核素選自鑭系元素、釔、鍶、金、磷和銥。也涵蓋放射性鈀 rpd)和鐿（169Yb)，但其發(fā)射軟X射線，而不是β粒子。在某些實(shí)施例中，放射性核素是 90Y、32P、99mTc、111 In、67Ga、166Dy、201Th、1311、14〇La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、175Yb、177k 它們的組合。
[0149] 天然的錸由兩種同位素1S5Re和1S7Re構(gòu)成，其在中子活化后分別形成β發(fā)射1S6Re 和1SSRe放射性同位素。錸放射性同位素的核和輻射劑量測(cè)量特性與9°Y相當(dāng)，但它們也具 有可成像的y光子。與錸放射性同位素一樣，166Η〇發(fā)射β粒子和γ光子，1311也是一樣。
[0150] 可通過使聚合物與放射性同位素接觸，或通過用非放射性前體同位素浸漬的聚合 物材料的中子活化，形成基于放射性聚合物的微粒?？稍诰酆衔镏圃斐晌⒘Ｐ问狡陂g或之 后并入放射性。在一個(gè)實(shí)施例中，放射性同位素在與聚合物締合之前被中子活化，以限制聚 合物經(jīng)由中子活化而降解。
[0151] 在一個(gè)實(shí)施例中，可通過lssW/lssRe產(chǎn)生劑提供放射性以提供呈[lssRe04]陰離子形 式的無載體1SSRe。
[0152] 所公開的微?？扇菀椎卦谑褂命c(diǎn)、例如在醫(yī)院的放射室進(jìn)行放射性標(biāo)記。這種特 征允許醫(yī)師向患者規(guī)定自定義劑量的輻射。所述微?？捎妙A(yù)期用于治療目的的同位素（例 如，β發(fā)射體）和/或用于成像目的的同位素（例如，γ發(fā)射體）進(jìn)行放射性標(biāo)記。本文 所述的微粒吸引這些物質(zhì)，從而促進(jìn)適當(dāng)給藥并最小化不希望的放射性廢物。
[0153] 可測(cè)量放射性同位素的結(jié)合，并且在一個(gè)實(shí)施例中，所述放射性同位素不是在大 于其原始水平的約3重量％的程度上從微粒中浸出。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述放射性同位 素不是在大于其原始水平的約1重量％的程度上從微粒中浸出。
[0154] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述放射性同位素以微粒的約1重量％至約30重量％范圍內(nèi)的 量存在。
[0155] 在某些實(shí)施例中，所述微?？膳c另外的成像劑以及放射性同位素締合。例如，除了 與放射性同位素締合之外，所述微?？砂琈RI可檢測(cè)的成像劑（例如，氧化鐵）。在一些 實(shí)施例中，所述微粒進(jìn)一步包含碘化的MRI可檢測(cè)的成像劑。
[0156] III.試劑盒
[0157] 本公開的方法也可使用栓塞試劑盒來實(shí)施。這些試劑盒可含有呈無菌形式的微 粒，并且可包括可接受的重構(gòu)液體如鹽水的無菌容器。合適的重構(gòu)液體公開于Remington's PharmaceuticalSciences和TheUnitedStatesPharmacopiaTheNationalFormulary 中。如果需要的話，這些試劑盒還可包括其他常規(guī)的試劑盒組分，例如，一種或多種載體，和 /或一種或多種用于混合的其他小瓶。試劑盒中還可包括呈插頁或標(biāo)簽形式的說明書，其指 示栓塞組合物和載體的量、用于混合這些組分的準(zhǔn)則，和施用方案?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員 已知的常規(guī)滅菌和凍干方法來進(jìn)行試劑盒中包括的容器和任何材料的滅菌以及栓塞組合 物的凍干（也稱為冷凍干燥）。在一些實(shí)施例中，凍干材料可儲(chǔ)存在真空下或惰性氣氛中。
[0158] 可用于栓塞試劑盒中的凍干助劑包括但不限于甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、葡聚 糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷（PVP)?？捎糜谒ㄈ噭┖兄械姆€(wěn)定化助劑包括但不限于抗壞 血酸、半胱氨酸、單硫代甘油、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、龍膽酸和肌醇?？捎糜谒ㄈ噭┖?中的抑菌劑包括但不限于苯甲醇、苯扎氯銨、氯丁醇，和對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸 丙酯或?qū)αu基苯甲酸丁酯。栓塞試劑盒中的組分也可以提供一種以上的功能。例如，還原劑 也可以作為穩(wěn)定化助劑，緩沖劑也可以作為配體，并且凍干助劑也可以作為輔助或共配體。
[0159] 栓塞試劑盒的每種組分的絕對(duì)和相對(duì)量在一些情況下是通過對(duì)所述組分特定的 多種考慮因素來確定并且在其他情況下取決于另一種組分的量或任選的組分的存在和量。 一般來說，使用將得到制劑的所希望作用的每種組分的最小量。所述制劑的所希望作用是 栓塞試劑盒的最終使用者可在受試者將不受傷害的高確定程度下實(shí)施本發(fā)明的栓塞方法。
[0160] 所述栓塞試劑盒還可含有用于訓(xùn)練最終使用者的書面說明書。這些說明書可附添 至一個(gè)或多個(gè)小瓶，或附添至其中一個(gè)或多個(gè)小瓶被包裝以便裝運(yùn)的容器，或者可為單獨(dú) 的插頁，被稱為包裝插頁。
[0161] 本公開提供一種用于進(jìn)行哺乳動(dòng)物的預(yù)防性或治療性治療的試劑盒。所述試劑盒 可包括無菌容器和能夠與放射性同位素締合的無菌和生物相容性的聚合物微粒。在另一個(gè) 實(shí)施例中，用于進(jìn)行哺乳動(dòng)物的預(yù)防性或治療性治療的試劑盒包含針或?qū)Ч?；用于通過所 述針或?qū)Ч茏⑸湟后w基組合物的構(gòu)件；和能夠與放射性同位素締合的無菌聚合物微粒。在 一個(gè)實(shí)施例中，所述試劑盒的微?？赡芤呀?jīng)與放射性同位素締合。在這方面，本發(fā)明的試劑 盒也涵蓋本文公開的微粒的多種實(shí)施例。
[0162] IV.方法
[0163] 本公開還涉及一種制備放射性同位素標(biāo)記的微粒的方法，其包括以下步驟：1)制 造微粒，和2)將所得微粒與放射性同位素相締合。
[0164] 本公開的另一方面涉及一種治療罹患醫(yī)學(xué)病況的哺乳動(dòng)物的方法，其包括以下步 驟：向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的包含單體、螯合劑和放射性同位素的放射性微粒。
[0165] 本公開的另一個(gè)方面涉及使放射性過渡金屬、鑭系元素或第13-14族金屬粒子與 聚合物材料螯合的方法。在一個(gè)實(shí)施例中，所述方法涉及與所述聚合單體螯合的放射性同 位素。在一個(gè)實(shí)施例中，所述螯合方法可能涉及足夠短以保持可溶于水中、但又足夠長以螯 合適當(dāng)?shù)姆派湫酝凰氐尿蟿?。例如，所述螯合劑可含?-18個(gè)非氫原子的主鏈，所述 非氫原子包括碳、氧和氮原子。所述螯合劑可為部分或完全環(huán)狀的或雜環(huán)狀的，例如包括冠 醚、吡啶或咪唑環(huán)。螯合劑的類型改變，并且它們?cè)诖蠹s生理pH下可為其共輒堿形式。
[0166] 在某些實(shí)施例中，所述螯合方法涉及在微粒單體聚合后與所述微粒鏈接的螯合 劑。可選地，所述螯合方法涉及在聚合期間并入微粒中的螯合劑，即其中所述螯合劑是單 體。在某些實(shí)施例中，所述螯合劑可在單獨(dú)的步驟中（例如，通過接枝或偶聯(lián)反應(yīng)）引入聚 合物中。
[0167] 因此，可通過使聚合物材料與放射性同位素溶液在足以使所述同位素與所述聚 合物材料螯合的溫度下接觸一段時(shí)間，而使放射性過渡金屬、鑭系元素或第13-14族金屬 粒子與所述聚合物材料螯合。在一個(gè)實(shí)施例中，所述方法涉及預(yù)期用于治療目的的同位素 (例如，β發(fā)射體）和用于成像目的的同位素（例如，γ發(fā)射體）。在一個(gè)實(shí)施例中，所述 方法涉及由1SSW/lssRe產(chǎn)生劑提供的放射性同位素以提供呈其[lssRe04]陰離子形式的無載 體lssRe，其可與聚合物材料螯合。在某些實(shí)施例中，所述聚合物材料也與除放射性同位素之 外的成像劑締合，例如包含碘的MRI可檢測(cè)成像