劑。
[0168] 使放射性同位素與聚合物材料螯合的另一種方法包括將放射性同位素或其相應 鹽溶液或膠體添加至所述聚合物材料的初始聚合溶液或懸浮液中。在這種聚合/締合方法 中，在聚合物材料自身的聚合方法中優(yōu)選不存在變化。因此，可通過將放射性同位素溶液、 膠體或懸浮液添加至初始聚合溶液或懸浮液中而將產生聚合物材料的任何聚合方法并入 本公開的方法中。
[0169] 可測量螯合放射性同位素的方法。在一個實施例中，螯合放射性同位素的方法產 生放射性同位素標記的微粒，其中在特定量的時間內，例如一個月、三個月、六個月或一年， 所述放射性同位素不是在大于其原始水平的約10重量％的程度上從所述微粒中浸出。在 另一個實施例中，螯合放射性同位素的方法產生放射性同位素標記的微粒，其中在一個月、 三個月、六個月或一年內，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的約3重量％的程度 上從所述微粒中浸出。在另一個實施例中，螯合放射性同位素的方法產生放射性同位素標 記的微粒，其中在一個月、三個月、六個月或一年內，所述放射性同位素不是在大于其原始 水平的約1重量％的程度上從所述微粒中浸出。
[0170] 本公開的另一個方面涉及將放射性過渡金屬、鑭系元素或第13-14族金屬粒子與 聚合物材料締合的方法。所述締合方法可以至少三種方式實現。首先，所述粒子可經由化 學反應與所述聚合物材料締合，或沉淀在所述聚合物材料的孔隙中。其次，可通過所述材料 與所述粒子的溶液或懸浮液的直接接觸而將所述粒子沉積在所述聚合物材料上和/或其 中。第三，可通過將放射性同位素鹽溶液、懸浮液或膠體引入聚合物材料的初始聚合溶液或 懸浮液中，或者在初始聚合后，產生含放射性同位素的聚合物材料，以與螯合劑締合。在所 有三種方法中，將金屬粒子與聚合物材料締合或在其孔隙內，從而能夠在植入應用中檢測 和控制這些材料。上述各種聚合物材料適于本文所述的締合方法。
[0171] 因此，可通過使聚合物材料與放射性同位素鹽溶液在足以使同位素鹽結合、締合、 還原、氧化或沉淀成沉積在所述聚合物材料上或其中的含同位素粒子的溫度下接觸一段時 間而將放射性過渡金屬、鑭系元素或第13-14族金屬粒子與所述聚合物材料締合。在某些 實施例中，所述聚合物材料是多孔的并且所述方法使得所述多孔材料在材料孔隙內包含金 屬粒子的至少一部分。在這些情況下，所述金屬粒子的尺寸可能大于或小于所述材料的孔 隙尺寸，如由孔隙的橫截面所測量。
[0172] 使放射性同位素與聚合物材料締合的另一種方法包括將放射性同位素粒子或其 相應鹽溶液或膠體添加至所述聚合物材料的初始聚合溶液或懸浮液中。在一個實施例中， 所產生的聚合物材料是多孔的并且所述方法使得所述多孔材料在材料孔隙內包含放射性 同位素的至少一部分。在這種聚合/締合方法中，在聚合物材料自身的聚合方法中優(yōu)選不 存在變化。因此，可通過將放射性同位素鹽溶液、膠體或懸浮液添加至初始聚合溶液或懸浮 液中而將產生聚合物材料的任何聚合方法并入本發(fā)明的方法中。
[0173] 在一個實施例中，所述方法涉及預期用于治療目的的同位素（例如，β發(fā)射體）和 用于成像目的的同位素（例如，γ發(fā)射體）。在一個實施例中，所述方法涉及由1SSW/lssRe產 生劑提供的放射性同位素以提供呈其[1SSRe04]陰離子形式的無載體1SSRe，其可與聚合物材 料締合。在某些實施例中，所述方法涉及除放射性同位素之外的成像劑，例如包含碘的MRI 可檢測成像劑。
[0174] 可測量締合放射性同位素的方法。在一個實施例中，締合放射性同位素的方法產 生放射性同位素標記的微粒，其中在特定量的時間內，例如一個月、三個月、六個月或一年， 所述放射性同位素不是在大于其原始水平的約10重量％的程度上從所述微粒中浸出。在 另一個實施例中，締合放射性同位素的方法產生放射性同位素標記的微粒，其中在一個月、 三個月、六個月或一年內，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的約3重量％的程度 上從所述微粒中浸出。在另一個實施例中，締合放射性同位素的方法產生放射性同位素標 記的微粒，其中在一個月、三個月、六個月或一年內，所述放射性同位素不是在大于其原始 水平的約1重量％的程度上從所述微粒中浸出。
[0175] 可通過使用注射器或導管，單獨地或與血管收縮劑組合，或通過可有效造成微球 被包埋在例如癌性或帶腫瘤組織中的任何其他施用方式，將微球施用至患者。
[0176] 為了施用，可將微球懸浮在生物相容性流體介質中。所述介質可具有減緩或防止 微球在施用程序期間從懸浮液中沉降出來的足夠密度或粘度。所述介質還可為充分不透明 的以可通過X射線成像檢測（即不透射線）以允許注射的可視化。用于微球懸浮液的示例 性液體媒介物包括氯化鈉水溶液，濃度為0. 9重量％ ;聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)，由GAF公 司以商品名稱PlasdoneK-30和Povidone銷售；由瑞典烏普薩拉的阿瑪西亞生物科學公司 (AmershamBiosciences,Uppsala,Sweden)以商品名稱Visipaque或Omnipaque銷售的造 影介質；由密蘇里州圣路易斯的萬靈科公司（Mallinckrodt，Inc，St.Louis，Mo.)以商品名 稱Optiray銷售的造影介質；由挪威奧斯陸的Nyegard公司（Nyegard&Co.，Oslo,Norway) 以商品名稱Metrizamide銷售的造影介質；由E.R.施貴寶公司（E.R.Squibb&Co.)以商品 名稱Renografin76銷售的造影介質；50%右旋糖溶液和鹽水。
[0177] 被放射性標記的微球也可與增強放射療法功效的藥劑如放射增敏劑組合施用至 患者。不希望受理論約束，放射增敏劑被認為通過放大放射療法對細胞的損傷，或通過抑制 輻射損傷細胞的自身增殖或修復，來增強輻射的治療效果。放射增敏劑的實例包括吉西他 濱（gemcitabine)、多西他賽（docetaxel)和硝化咪唑，例如甲硝挫（metronidazole)和尼 莫挫（nimorazole) 〇
[0178] 本文所包括的具體實例僅具有說明性目的，而不應視為對本公開的限制。以下實 例中所用的任何劑和試劑是可購得的或者可由有機合成領域的技術人員根據標準文獻程 序來制備。
[0179] 實例1 :MAG_3罄合基閉（化合物4)的合成
[0180] 經由以下合成路線來合成MAG-3基團（化合物4):
[0182] 向化合物1 (H-Gly-Gly-Gly-〇H;30g)于200mL水和200mL丙酮中的懸浮液中添加 碳酸鉀（44g)。將混合物冷卻至0°C并且逐滴添加氯乙酰氯（化合物2 ;15.lmL)，并且將混 合物在0°C下攪拌1. 5小時。在減壓下除去丙酮并且將所得溶液在0°C下用12NHC1酸化， 然后使其在4°C下靜置2小時。將沉淀物收集在布氏漏斗中，用水和丙酮沖洗，然后在真空 下干燥，得到26. 9g(64%產率）呈白色固體狀的化合物3。4NMR(400mHz;DMS0-d6):S; 12. 5 (br.s.，1H)，8. 4 (t，1H)，8. 3 (t，1H)，8. 2 (t，1H)，4. 1 (s，2H)，3. 8 (m，6H)。
[0183] 將鈉（7. 8g)于甲醇（300mL)中的溶液冷卻至0°C并且添加硫代苯甲酸（46. 5mL)。 將化合物3(30g)于甲醇（1L)中的懸浮液添加至所述溶液中，并且將混合物回流4小時，然 后在環(huán)境溫度下再攪拌12小時。在減壓下除去甲醇以提供殘余物，向其中添加300mL的2N HC1并且然后將其攪拌1小時。過濾（布氏漏斗）沉淀物，用水和氯仿洗滌并干燥，得到呈粉 紅色固體狀的化合物4(36. 9g，89%產率）。通過溶解在溫熱甲醇/水（8/2)的混合物中來 純化粗物質，得到根據即^：在24011111下的純度>95%的物質。 1!1匪1?(400111抱；0130-(16):5 ; 12. 6 (br.s, 1H) ；8. 5 (t, 1H), 8. 2 (dt, 2H), 7. 9 (d, 2H), 7. 7 (t, 1H), 7. 6 (t, 2H), 3. 9 (s, 2H), 3. 8 (m, 6H)。MSESI(m/z) :MH+368. 1，735. 3 ;M-366. 1，733. 3。
[0184] 實例2 :0鏈接的MAG-3配體的合成
[0185] 經由以下合成路線，通過來自化合物4的酯鍵，將MAG-3螯合基團（化合物4)鏈 接至甲基丙烯?；删酆匣鶊F（化合物8):
[0186]
[0187] 向3-(B0C-氨基）-1-丙醇（化合物5 ;9. 8mL)和DIEA(19mL)的混合物中添加化合 物4 (20g)于DMF(144mL)中的溶液。將混合物冷卻至0°C，并且在攪拌下添加HATU(21. 7g)， 然后將溶液在〇°C下攪拌1小時并且進一步在環(huán)境溫度下攪拌12小時。在減壓下除去 DMF，并且將殘余物用二乙醚和乙酸乙酯的混合物（1:1)濕磨12小時。將所得固體收集 在布氏漏斗中，用乙腈濕磨12小時，然后再次經由布氏漏斗過濾，得到呈栗色固體狀的化 合物6(22 8,79%產率），根據冊1^：(25411111)的純度為90%。1!1匪1?(400111抱 ；0150-(16):5; 8. 5 (t, 1H), 8. 3 (m, 2H), 7. 9 (m, 2H), 7. 7 (t, 1H), 7. 6 (t, 2H), 6. 9 (t, 1H), 4. 0 (m, 2H) ；3. 9 (s, 2H), 3. 7-3. 8 (m, 6H)，3. 0 (m, 2H)，1. 7 (m, 2H)，1. 4 (s, 9H)。MSESI(m/z) :MH+525. 3, 425. 2 ; M-569. 4, 523. 3, 362. 2。
[0188] 向冷卻至-15 °C的化合物6 (lg)于無水DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加 TFA(2. 9mL)。在-10°C下2小時后，添加二乙醚以形成沉淀物，將其收集在布氏漏斗中并用 二乙醚洗滌。將產物凍干，得到呈白色固體狀的化合物7的三氟乙酸鹽（590mg，59%產率）， 純度為約 70-90%。4NMR(400mHz;DMS0-d6) :δ;8· 5 (m, 1H)，8. 3 (m, 2H)，7. 9 (m, 2H)，7. 7(m ，3H)，7. 6 (t，2H)，4. 1 (m，2H) ;3. 9 (s，2H)，3. 7-3. 8 (m，8H)，2. 9 (m，2H)，1. 9 (m，2H)。
[0189] 向化合物7/TFA(990mg)于DCM/THF混合物（lOmL/lOmL)中的冷卻（0°C)懸浮 液中，首先逐滴添加甲基丙烯酰氯（化合物8;2.7mL)，然后逐滴添加DIEA(5mL)。將反應 混合物在〇°C下攪拌2. 5小時，然后在減壓下濃縮，得到產物，經由硅膠色譜法（DCM/MeOH 97/3)純化，得到呈米色固體狀的化合物9(250mg，27%產率），純度>95%。4NMR(400mHz; DMS0-d6) :ppmδ；8. 5 (m, 1Η), 8. 2 (m, 2H), 7. 9 (m, 3H), 7. 7 (m, 1H), 7. 6 (t, 2H), 5. 6 (s, 1H), 5. 3,（s，1H)，4. 1 (t，2H) ;3. 9 (s，2H)，3. 8-3. 9 (m，6H)，3. 2 (m，2H)，1. 9 (s，3H)，1. 8 (t，2H)。
[0190]實例3 :N鏈接的MAG-3配體的合成
[0191] 以類似方式，經由以下合成路線，通過將化合物4的酯基改變?yōu)轷０坊鶊F而將 MAG-3螯合基團（化合物4)鏈接至甲基丙烯酰基：
[0194] 以如下方式合成化合物15。在氬氣下，將Boc20(30g)于DCM(160mL)中的溶液逐 滴添加至1，2-丙二胺（化合物14 ;18· 4mL)和三乙胺（114mL)于DCM(330mL)中的溶液中。 將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將溶液用2N碳酸氫鈉（150mL)中和并用DCM(2X) 萃取。將有機相合并，經硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到白色固體，將其經硅膠（DCM/MeOH 9:1，然后DCM/MeOH/Et3N8:8:1)純化，得到呈無色油狀的化合物15(13g，59%產率）。4 NMR(400mHz;CDC13) :δ;4· 9 (br.s，1H)，3. 2 (m，2H) ;2· 7 (t，2H)，1. 6 (m，2H)，1. 5 (m，11H)。
[0195] 向化合物4(26. 8g)于DMF(260mL)中的溶液中添加HATU(929.lg)和 DIEA(12. 3mL)。將溶液攪拌10分鐘，此時添加化合物15(14g)于DMF(50mL)中的溶液。將 溶液在室溫下攪拌過夜。添加DCM(200mL)并且過濾（布氏漏斗）固體并用乙腈（250mL) 濕磨兩次，得到呈淺粉色固體狀的化合物16 (35. 2g，92 %產率），在245nm下的純度為96 %。 NMR(400mHz；DMS〇-d6) :δ；8. 5 (t, 1Η), 8. 2 (t, 1H), 8. 1 (t, 1H), 7. 9 (d, 2H), 7. 7 (m, 2H), 7. 6 (t, 2H), 6. 8 (m, 1H), 3. 9 (s, 2H), 3. 8 (m, 5H), 3. 7 (d, 2H), 2. 9 (m, 2H), 2. 7 (m, 2H), 1. 5 (m, 2H), 1.4(s，9H)。MSESI(m/z):MH+524.3,424.3;M-568.3,522.3,361.2。
[0196] 將4NHC1于二噁烷（186mL)中的溶液添加至化合物16(48. 6g)于THF(600