帕金森癡呆綜合癥，ParkinsonismDementiaComplex,PDC)。還有一些 人，僅被觀察到有癡呆。從神經(jīng)病理學(xué)上看，所有臨床疾病形式都導(dǎo)致在皮層和脊髓中 發(fā)現(xiàn)的一種特有的特征：神經(jīng)原纖維纏結(jié)。由于該疾病的某些方面類(lèi)似于肌萎縮性側(cè)索 硬化癥（ALS)、帕金森氏癥（Parkinson'Sdisease,PD)和阿茲海默氏癥（Alzheimer'S disease,AD)，運(yùn)種疾病被稱(chēng)為西太平洋ALS癥或關(guān)島肌萎縮性側(cè)索硬化-帕金森癡呆綜合 癥（amyotrophiclateralsclerosis-Parkinsonismdementiacomplex,ALS-PDC)，也被稱(chēng) 為lytico-bodig。
[0094] 少年ALS癥是一種青少年運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，它與ALS癥在臨床上沒(méi)有區(qū)別。發(fā)病 年齡是在12至16歲之間，且發(fā)生在25歲W下。
[0095] 在平山病中，存在一只手臂的與反射增加有關(guān)的局部萎縮，表明出現(xiàn)了上和下運(yùn) 動(dòng)神經(jīng)元損害。然而，平山病設(shè)及到在頸椎與煩骨之間的接合問(wèn)題，在該處對(duì)頸部脊髓施加 有壓力。為檢測(cè)平山病，頸部的MRI需在不同的姿勢(shì)下進(jìn)行，包括頸部屈伸。
[0096] 與ALS癥系列疾病相關(guān)的其他綜合癥狀包括進(jìn)行性延髓麻搏（progressive bu化arpalsy,PBP)、進(jìn)行性肌肉萎縮（progressivemus州Iaratro地y,PMA)、原發(fā)性側(cè) 索硬化（primarylateralsclerosis,PLS)、W及設(shè)及到多系統(tǒng)的ALS。本發(fā)明提供了 一種用于治療與ALS癥系列疾病有關(guān)的綜合癥狀的方法，所述綜合癥狀例如是指進(jìn)行性 延髓麻搏（progressivebu化arpalsy,PBP)、進(jìn)行性肌肉萎縮（progressivemus州Iar atro地y,PMA)、原發(fā)性側(cè)索硬化（primarylateralsclerosis,化巧或設(shè)及到多系統(tǒng)的 ALS。
[0097] 進(jìn)行性延髓麻搏（IW)是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，其中供給延髓肌的神經(jīng)受到了攻 擊。PBP的特點(diǎn)是，在大腦皮層、脊髓、腦干和錐體束中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生了變性。進(jìn)行性延 髓麻搏癥狀可包括進(jìn)行性巧嚼困難、說(shuō)話困難和吞咽困難?；颊咭部杀憩F(xiàn)出嘔反射減弱、飄 運(yùn)動(dòng)減弱、肌束顫動(dòng)、W及面部肌肉和舌頭的運(yùn)動(dòng)減弱。在PBP的嚴(yán)重病例中，患者可能無(wú) 法伸出自己的舌頭或在其嘴里操縱食物。
[0098] 進(jìn)行性肌肉萎縮癥（progressivemus州Iaratro地y，PMA，也被稱(chēng)為杜氏-阿倫 肌肉萎縮癥或杜氏-阿倫病），是一種影響到下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。PMA的癥狀 包括萎縮、肌束顫動(dòng)和肌無(wú)力。一些患者的癥狀限于臂部或腿部。
[0099] 原發(fā)性側(cè)索硬化（primarylateralsclerosis,化巧癥是一種神經(jīng)肌肉疾病，特 點(diǎn)是隨意肌中的進(jìn)行性肌無(wú)力。PLS癥影響上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。其癥狀包括腿部難W平衡，且無(wú) 力和僵硬。其他通常的癥狀是疫李（由于肌肉伸展而導(dǎo)致的不自主的肌肉收縮）。在疾病 的較晚階段也可能出現(xiàn)呼吸困難，造成患者發(fā)生呼吸衰竭。反射亢進(jìn)是在表現(xiàn)有己賓斯基 氏體征的患者身上見(jiàn)到的化S的另一特征。一些人表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)和尿急，且患有PLS癥 的人有時(shí)會(huì)發(fā)生由神經(jīng)屯、理測(cè)試一特別是在執(zhí)行功能指標(biāo)上一可檢測(cè)到的輕度認(rèn)知變化。
[0100] 在一些實(shí)施方式中，施用組合物W緩解癥狀或治療ALS癥的益處可通過(guò) W下測(cè)試來(lái)評(píng)估：ALSFRS-R得分降低率的降低，徒手肌力測(cè)試（ManualMuscle Testing,MMT)得分，慢速肺活量（VitalCapacity,VC)百分比預(yù)測(cè)值，生活的ALS-特 定品質(zhì)（ALS-Specific如alityofLife,ALSSQoL)得分，W及EuroQol-S外形尺寸 巧口1'〇9〇^抓;[1]16]13；[0]13,EQ-5D)健康結(jié)果量表得分。用于評(píng)估的其他合適的測(cè)試包括 Zarit負(fù)擔(dān)面試狂aritBurdenInterview,ZBI)得分增加率的降低。用于評(píng)估的另一合 適的測(cè)試是利用電阻抗肌動(dòng)描記法作為生物標(biāo)志（Rutkoveetal.,Amyotro地Lateral Scler. 2012S巧；13 (5): 439-4)。在一些實(shí)施方式中，相比于患有ALS癥而未施用S-氧締 洛爾的個(gè)體，ALSFRS-R得分的降低率或由ALSFRS-R得分測(cè)量的癥狀降低了至少15 %。 0受體阻滯劑
[0101] 本文描述的方法包括施用含有0受體阻滯劑的組合物。用來(lái)治療高血壓的0受 體阻滯劑可用于防止肌萎縮性側(cè)索硬化癥的發(fā)病、W及用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥。例 如，對(duì)患有ALS癥的個(gè)體使用0受體阻滯劑已顯示出，相比于那些未施用0受體阻滯劑的 ALS癥個(gè)體，該個(gè)體已延長(zhǎng)了生存期。使用0受體阻滯劑的其他益處包括保留瘦體重和預(yù) 防體重減輕。運(yùn)些效果表明，0受體阻滯劑可用于治療ALS癥、延緩ALS癥的發(fā)展、緩解ALS 癥的癥狀、W及提局ALS癥患者的生活品質(zhì)。
[0102] 在一些實(shí)施方式中，0受體阻滯劑具有內(nèi)在擬交感活性（intrinsic sympathomimeticactivity,ISA)。在一些實(shí)施方式中，0受體阻滯劑不具有內(nèi)在擬交感 活性（ISA)。內(nèi)在擬交感活性用于指那些可在給定的0受體條件下同時(shí)顯示出激動(dòng)作用和 括抗作用的P受體阻滯劑，它取決于藥劑（P受體阻滯劑）的濃度和括抗劑的濃度。
[0103] 在其中的0受體阻滯劑包含一個(gè)手性中屯、的一些實(shí)施方式中，0受體阻滯劑是 對(duì)映體富集的S-對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0104] 在一些實(shí)施方式中，0受體阻滯劑選自下列物質(zhì)：醋下洛爾、阿替洛爾、倍他洛 爾、比索洛爾、卡替洛爾、celeprolol、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、氧締洛爾、 噴布洛爾、嗎I噪洛爾、屯、得安、索他洛爾、艾司洛爾、卡維地洛、嚷嗎洛爾、波嗎I洛爾、美沙洛 爾、布新洛爾、布諾洛爾、美替洛爾、塞利洛爾與普羅帕酬。在一些實(shí)施方式中，0受體阻滯 劑是氧締洛爾。氧締洛爾是一種具有一定的內(nèi)在擬交感活性的非選擇性P受體阻滯劑。
[0105] 在一些實(shí)施方式中，0受體阻滯劑也具有部分的5-HT1A激動(dòng)活性。5-HT1A受體 是一種結(jié)合了內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)血清素（5-徑色胺，5-HT)的5-HT受體亞型。氧締洛爾是一 種部分的5-HT1A激動(dòng)劑。 0受體阻滯劑的S-對(duì)映體富集組合物
[0106] 本文描述的方法包括施用0受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對(duì)映體富集 組合物（例如，包含對(duì)映體過(guò)量至少約99%的0受體阻滯劑）。本發(fā)明也提供了運(yùn)類(lèi)對(duì)本 文公開(kāi)的方法有用的組合物。
[0107] 當(dāng)一化合物具有手性中屯、時(shí)，該化合物可WW光學(xué)活性的形式存在。光學(xué)活性化 合物具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，前綴R和S用于表示 分子圍繞其手性中屯、（多個(gè)）的絕對(duì)構(gòu)型。前綴"d"和"1"或（+)和（-)用于指示由化合 物發(fā)生的平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，且（-)或1表示化合物是"左旋的"，而（+)或d表示化合 物是"右旋的"。在用于絕對(duì)立體化學(xué)和用于對(duì)映體旋轉(zhuǎn)的命名法之間不存在相關(guān)性。對(duì)于 一給定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，運(yùn)些被稱(chēng)為"立體異構(gòu)體"的化合物除了互為鏡像W外，是相同的。特 定的立體異構(gòu)物也可被稱(chēng)為"對(duì)映體"，且運(yùn)類(lèi)異構(gòu)體的混合物通常被稱(chēng)為"對(duì)映體"或"外 消旋"混合物。當(dāng)化合物具有一個(gè)手性中屯、時(shí)，有兩種對(duì)映體：S-對(duì)映體和R-對(duì)映體。
[0108] 本文描述的組合物是對(duì)于S-對(duì)映體而言對(duì)映體富集的。例如，在一些實(shí)施方式 中，組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或 95% 的 0 受體阻滯劑的S-對(duì)映 體。在一些實(shí)施方式中，組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約90%、91 %、92%、93%、94%、95%、 96%、97%、98%、99%或99.9%的0受體阻滯劑的5-對(duì)映體。在一些實(shí)施方式中，組合 物包含對(duì)映體過(guò)量至少約9〇%、95%、98%、99%或1〇〇%直至純度可檢測(cè)極限的0受體阻 滯劑的S-對(duì)映體。在一些實(shí)施方式中，組合物包含對(duì)映體過(guò)量約1-4%、5-9%、10-11%、 20-29 %、30-39 %、40-49 %、50-59 %、60-69 %、70-79 %、80-89 %、90-99 或 100 % 的 0 受體 阻滯劑的S-對(duì)映體。在一些實(shí)施方式中，組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約99%或100%的0 受體阻滯劑的S-對(duì)映體（即純的0受體阻滯劑的S-對(duì)映體）。在一些實(shí)施方式中，組合物 包含對(duì)映體過(guò)量至少為 99. 1%、99. 2%、99. 3%、99. 4%、99. 5%、99. 6%、99. 7%、99. 8%、 99. 9%或100%的0受體阻滯劑的S-對(duì)映體（即純的0受體阻滯劑的S-對(duì)映體）。用 于生產(chǎn)0受體阻滯劑的對(duì)映體富集組合物的方法在本領(lǐng)域中已知。
[0109] 在一些實(shí)施方式中，0受體阻滯劑選自下列物質(zhì)：醋下洛爾、阿替洛爾、倍他洛 爾、比索洛爾、卡替洛爾、celeprolol、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、氧締洛爾、 噴布洛爾、嗎I噪洛爾、屯、得安、索他洛爾、艾司洛爾、卡維地洛、嚷嗎洛爾、波嗎I洛爾、美沙洛 爾、布新洛爾、布諾洛爾、美替洛爾、塞利洛爾和普羅帕酬或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0110] 在一些實(shí)施方式中，P受體阻滯劑是氧締洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽。氧締洛爾 是^巧-(締丙氧基）苯氧基]-3-(異丙氨基）丙-2-醇。氧締洛爾的結(jié)構(gòu)如下所示。
[0111] 氧締洛爾是一種具有一個(gè)手性中屯、的化合物。作為一種外消旋混合物，存在 (時(shí)-(+)-氧締洛爾與（S)-(-)-氧締洛爾的混合物。使用諸如HPLC之類(lèi)的分析方法可分 離和定量在混合物中的（時(shí)-(+)-氧締洛爾和（s)-(-)-氧締洛爾。（時(shí)-(+)-氧締洛爾和 (巧--氧締洛爾的結(jié)構(gòu)如下所示。
[0112] 本文描述的組合物是對(duì)于S-氧締洛爾而言對(duì)映體富集的。例如，在一些實(shí)施方 式中，該組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、 45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或 95% 的S-氧締洛爾。在一些實(shí) 施方式中，該組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約90 %、91 %、92 %、93 %、94%、95 %、96 %、97 %、 98%、99%或99. 9%的S-氧締洛爾。在一些實(shí)施方式中，該組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約 90%、95%、98%、99%或100%直至純度可檢測(cè)極限的5-氧締洛爾。在一些實(shí)施方式中， 該組合物包含對(duì)映體過(guò)量約 1-4 %、5-9 %、10-11 %、20-29 %、30-39 %、40-49 %、50-59 %、 60-69 %、70-79 %、80-89 %、90-99 %或100 %的S-氧締洛爾。在一些實(shí)施方式中，該組合物 包含對(duì)映體過(guò)量至少約99%或100%的S-氧締洛爾（即純的S-氧締洛爾）。在一些實(shí)施 方式中，該組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少為99. 1 %、99. 2 %、99. 3 %、99. 4%、99. 5 %、99. 6 %、 99. 7%、99. 8%、99. 9%或100%的S-氧締洛爾（即純的S-氧締洛爾）。用于生產(chǎn)氧締洛 爾的對(duì)映體富集組合物的方法在本領(lǐng)域中已知。
[0113] 確立了兩條主要的用于獲得對(duì)映體富集化合物的途徑：（1)不對(duì)稱(chēng)合成和（2) 外消旋體拆分。（R.A-Sieldon=HieIndustrialSynthesisofOpticallyActive Compounds,inMiklosSimonyi,ProblemsandWondersifChiralMolecules,Akademiai Kiad6,Budapest, 1990,S. 349-386)。由合成得到中高收益和優(yōu)良的對(duì)映體過(guò)量，但分辨 率受50%收益率的限制。運(yùn)兩種技術(shù)都設(shè)及到諸如動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分（dynamickinetic resolution,DKR)和膜基萃取之類(lèi)的技術(shù)（AugustianJetal.,ProcessBiochemistry Volume45,Issue10,October2010,Pages1587-1604)。一種方法描述了通過(guò)使用由纖維 素S化5-二甲基苯基氨基甲酸醋）（CTPC)涂覆的人造絲帶，獲得了對(duì)映體過(guò)量高達(dá)68% 的氧締洛爾的對(duì)映體富集（YashimaE.etal.,Tetr址e化on:Asymmet;ryVolume6,Issue 8,August1995,Pages1889-1890)。
[0114] 本文在一些實(shí)施方式中描述的組合物存在于藥物組合物中。運(yùn)些藥物組合物可進(jìn) 一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體（或賦形劑）。藥學(xué)上可接受的賦形劑是一種無(wú) 毒的且在生物學(xué)上適于施用給受試者的物質(zhì)。運(yùn)樣的賦形劑有利于本文描述的化合物的施 用，且與活性組分相容。藥學(xué)上可接受的賦形劑的實(shí)施例包括穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、 稀釋劑、抗氧化劑、粘合劑、著色劑、填充劑、乳化劑或味覺(jué)改良劑。在一些實(shí)施方式中，藥物 組合物是無(wú)菌的。
[0115] 此外，還提供了一種包含本文描述的藥物組合物的單位劑型。運(yùn)些單位劑型可被 存儲(chǔ)在單個(gè)或多個(gè)單位劑量的合適包裝中，且可被進(jìn)一步滅菌和密封。單位劑型例如可W W片劑、膠囊、小瓶W及本文描述的任何其他形式來(lái)提供。
[0116] 在一些實(shí)施方式中，提供了一種包含氧締洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物 (例如，諸如單位劑量的藥物組合物），其中組合物對(duì)于S-氧締洛爾是對(duì)映體富集的（例 如，組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約99%的S-氧締洛爾），其中S-氧締洛爾在所述組合物 (例如，藥物組合物）中的量在W下任一范圍內(nèi)：約5mg至約IOmg,約IOmg至約20mg，約 20mg至約 30mg，約 30mg至約 40mg，約 40mg至約 50mg，約 50mg至約 60mg，約 60mg至約 70mg， 約 70mg至約 80mg，約SOmg至約 90mg，約 90mg至約lOOmg，約IOOmg至約llOmg，約IlOmg 至約 120mg，約 120mg至約 130mg，約 130mg至約 140mg，約 140mg至約 150mg，約 150mg至約 160mg。在一些實(shí)施方式中，S-氧締洛爾在組合物中的量為約20mg至約160mg，例如約50mg 至約150mg、80mg至約150mg、約90mg至約140mg、約IOOmg至約120mg。在一些實(shí)施方式 中，組合物適于口服。
[0117] 在一些實(shí)施方式中，組合物W緩釋形式提供。例如，氧締洛爾可WW緩釋形式 被施用。巧UrJDrugMet油F^harmacokinet. 1998Apr-Jun:23(2) :178-84;Bennett PN,BennettJ,BradbrookI,FrancisJ,JohnVA,RogersH,TurnerP,WarringtonSJ.BrJ ClinPharmacol. 1985:19Suppl2:171S_175S;andWoodsKL,JackDB,KendallMJ,Hals巧 A,O'DonnellML,WarringtonSJ,JohnVA.BrJClinPharmacol. 1985 ；19Suppl 2:177S-184S.)
[0118] 還提供了包含所述組合物的制品、配方，W及本文描述的用于治療方法的具有合 適包裝的單位劑量、施用方法和本文描述的給藥方案。本文描述的用于組合物的合適包裝 在本領(lǐng)域中已知，且例如包括小瓶（例如，密封小瓶）、容器（例如，密封容器）、安飯、瓶子、 廣口瓶、軟包裝（例如，密封聚醋薄膜或塑料袋）等。運(yùn)些制品可被進(jìn)一步滅菌和/或密封。 劑量和給藥途徑
[0119] 本文描述的施用給個(gè)體（例如，人類(lèi)）的組合物的劑量可因特定組合物、施用方 法、W及肌萎縮性側(cè)索硬化癥的特定階段而變化。其量應(yīng)足W產(chǎn)生期望的反應(yīng)，例如對(duì)于肌 萎縮性側(cè)索硬化癥的治療或預(yù)防反應(yīng)。在一些實(shí)施方式中，組合物的量是治療有效量。在 一些實(shí)施方式中，組合物的量是預(yù)防有效量。在一些實(shí)施方式中，氧締洛爾在組合物中的總 量低于誘導(dǎo)毒理學(xué)效應(yīng)的水平（即該水平高于在臨床上可接受的毒性水平），或處于當(dāng)組 合物被施用給個(gè)體時(shí)潛在副作用可被控制或容忍的水平。
[0120] 在一些實(shí)施方式中，0受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對(duì)映體富集組合 物（例如，S-氧締洛爾）在所述組合物中的量在W下任一范圍內(nèi)：約0. 5mg至約5mg，約5mg 至約lOmg，約IOmg至約15mg，約15mg至約20mg，約20mg至約25mg，約20mg至約50mg，約 25mg至約 50mg，約 50mg至約 75mg，約 50mg至約lOOmg，約 75mg至約lOOmg，約IOOmg至約 125mg，約125mg至約150mg，約150mg至約175mg，約175mg至約200mg。在一些實(shí)施方式中， 0受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對(duì)映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾）在所述 組合物中的量在W下任一范圍內(nèi)：約5mg至約IOmg,約IOmg至約20mg，約20mg至約30mg， 約30mg至約40mg，約40mg至約50mg，約50mg至約60mg，約60mg至約70mg，約70mg至約 80mg，約SOmg至約 90mg，約 90mg至約lOOmg，約IOOmg至約IlOmg,約IlOmg至約 120mg， 約 120mg至約 130mg，約 130mg至約 140mg，約 140mg至約 150mg，約 150mg至約 160mg。在 一些實(shí)施方式中，0受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對(duì)映體富集組合物（例如， S-氧締洛爾）在所述組合物中的量為約20mg至約160mg，例如約50mg至約150mg、80mg至 約 150mg、約 90mg至約 140mg、約IOOmg至約 120mg。
[0121] 在一些實(shí)施方式中，0受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對(duì)映體富集組 合物（例如，S-氧締洛爾）在所述組合物中的量至少約為0.lmg/kg、0. 5mg/kg、lmg/kg、 2. 5mg/kg、5mg/kg、7. 5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或 20mg/kg。在一些實(shí)施方式中，0 受體阻 滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對(duì)映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾）在所述組合物 中的量低于約 35mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、15mg/kg、lOmg/kg、5mg/kg、2. 5mg/kg、 2mg/kg、lmg/kg、〇. 5mg/kg或 0.Img/kgn
[0122] 示例性給藥頻率包括一但不限于：每周不間斷；四周中S周的每周；每S周一次； 每?jī)芍芤淮危?周中兩周的每周。在一些實(shí)施方式中，組合物大約按照W下給藥頻率被施 用：每2周一次，每3周一次，每4周一次，每6周一次，每8周一次。在一些實(shí)施方式中，組 合物按照W下任一大約的給藥頻率被施用：每周1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天（即 每天）。在一些實(shí)施方式中，在每次給藥之間的時(shí)間間隔小于大約W下任一時(shí)間：6個(gè)月，3 個(gè)月，1個(gè)月，20天，15天，12天，10天，9天，8天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，或1天。 在一些實(shí)施方式中，在每次給藥之間的時(shí)間間隔大于大約W下任一時(shí)間：1個(gè)月，2個(gè)月，3 個(gè)月，4個(gè)月，5個(gè)月，6個(gè)月，8個(gè)月，或12個(gè)月。在一些實(shí)施方式中，給藥方案無(wú)中斷。在 一些實(shí)施方式中，在每次給藥之間的時(shí)間間隔不超過(guò)約一周。在一些實(shí)施方式中，組合物每 天被施用。在一些實(shí)施方式中，組合物每天被施用兩次。在一些實(shí)施方式中，組合物每天被 施用至少一次（例如，至少2次、3次或4次）。
[0123] 組合物的施用時(shí)段可被擴(kuò)展，例如從約一個(gè)月起直至約屯年或終生。在一些實(shí)施 方式中，組合物被施用了至少約 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72 或 84 個(gè)月或終生。在一些實(shí)施方式