中，組合物被施用了至少一個月，其中在每次給藥之間的時間 間隔不超過約一周。
[0124] 本文描述的組合物可通過各種途徑施用給個體（例如，人類），例如靜脈內(nèi)、動脈 內(nèi)、腹膜內(nèi)、口靜脈內(nèi)、肺內(nèi)、口服、吸入、囊內(nèi)、肌肉內(nèi)、氣管內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、銷內(nèi)、透粘膜和 透皮。在一些實施方式中，可使用組合物的持續(xù)連續(xù)釋放型制劑。
[0125] 一旦患者的疾病已得到改善，劑量可被調(diào)節(jié)為預(yù)防或維持治療。例如，可將給藥的 劑量和/或頻率作為癥狀的函數(shù)而降低至維持期望的治療或預(yù)防效果所需的水平。當然， 如果已將癥狀緩解到適當?shù)乃?，則可停止治療。然而，患者可能需要針對任何復(fù)發(fā)癥狀的 長期間歇治療?；颊咭部赡苄枰L期的慢性治療。 藥學(xué)制劑和給藥
[0126] 根據(jù)在本領(lǐng)域中已知的用于制備各種劑型的常規(guī)方法，本文描述的藥物組合物可 被配制成溶液、乳液、懸浮液、分散液，或諸如環(huán)糊精之類的在合適藥物溶劑或載體中的包 合配合物，或被配制成丸劑、片劑、錠劑、栓劑、小藥囊、糖衣丸、顆粒劑、粉劑、重組粉劑、或 連同固體載體的膠囊。實施方式中的藥物組合物可通過適當?shù)倪f送路徑被施用，例如口服、 腸胃外、直腸、鼻部、局部、或眼部途徑，或通過吸入。優(yōu)選地，組合物被配制成用于靜脈內(nèi)或 口服給藥。
[0127] 對于口服給藥，組合物可WW固體的形式來提供，例如片劑或膠囊，或被配制成溶 液、乳液或懸浮液?？诜瑒┛砂ㄅc藥學(xué)上可接受的相容賦形劑混合的活性組分，所述賦 形劑例如稀釋劑、崩解劑、結(jié)合劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。適當?shù)亩栊?填充劑包括碳酸鋼和碳酸巧、憐酸鋼和憐酸巧、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸 儀、甘露醇、山梨醇等。示例性的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。示例性崩解劑包 括淀粉、聚乙締基化咯燒酬（P〇lyvin}d-py;r;rolidone,PVP)、淀粉徑乙酸鋼、微晶纖維素和 藻酸。結(jié)合劑可包括淀粉和明膠。潤滑劑一如果存在的話一可W是硬脂酸儀、硬脂酸或滑 石。如果需要，片劑可通過諸如單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋之類的材料而被包衣，W 延緩在胃腸道中的吸收，或可通過腸溶衣而被包衣?？诜苿┛蒞W下列形式存在離散 單位的形式，例如膠囊、扁囊劑或片劑，各包含預(yù)定量的活性組分；W粉劑或顆粒劑的形式； W溶液或在水性液體或非水性液體中的懸浮液形式；或W水包油液體乳液或油包水液體乳 液的形式。活性組分也可被制成大丸劑、藥糖劑或糊劑。
[012引口服膠囊包括硬的和軟的明膠膠囊。為制備硬明膠膠囊，活性組分可與固體、半固 體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊的制備可通過將活性組分與W下物質(zhì)混合而實現(xiàn)：水，諸 如花生油或橄攬油之類的油，液體石蠟，短鏈脂肪酸的甘油單醋與甘油二醋的混合物，聚乙 二醇400,或丙二醇。
[0129] 可通過壓制或模制而制成片劑，且可任選一種或多種輔助組分加入到片劑中。可 通過在適當?shù)臋C器中壓制W諸如粉末或顆粒之類的自由流動形式存在的活性組分而制得 制片劑，且可向其中任選混入粘合劑（例如，聚維酬、明膠、徑丙基甲基纖維素）、潤滑劑、惰 性稀釋劑、防腐劑、分解劑（例如，淀粉徑乙酸鋼、交聯(lián)聚維酬、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼）、表面 活性劑或分散劑。可通過在適當?shù)臋C器中對被惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物 進行模制而制得模制片劑。片劑可任選被包衣或刻痕，且可被配制成使其中的活性組分緩 慢或受控制地被釋放，運例如可通過按不同比例使用徑丙基甲基纖維素而實現(xiàn)，W獲得所 需的釋放曲線。
[0130] 口服液可具有W下形式：懸浮液、溶液、乳液、或糖漿，或可被凍干或呈現(xiàn)為干燥產(chǎn) 品，其可在被服用之前使用水或其他適當?shù)妮d體重新配制。運類液體組合物可任選包含下 列物質(zhì)：藥學(xué)上可接受的諸如懸浮劑之類的賦形劑（例如，山梨醇、甲基纖維素、藻酸鋼、明 膠、徑乙基纖維素、簇甲基纖維素、硬脂酸侶凝膠等）；諸如油之類的非水性載體（例如，杏 仁油或分饋挪子油），丙二醇，乙醇或水；防腐劑（例如，甲基或丙基對徑基苯甲酸或山梨 酸）；諸如卵憐脂之類的潤濕劑；W及一如果需要一調(diào)味劑或著色劑。
[0131] 對于包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或皮下途徑在內(nèi)的腸胃外施用，可將組合 物制成如下形式：緩沖至適當抑值和等滲性的無菌水溶液或懸浮液，或腸胃外可接受的 油。適當?shù)乃暂d體包括林格氏溶液和等滲氯化鋼。運類形式可被呈現(xiàn)如下：單位劑量形 式，例如安飯或一次性注射裝置；多劑量形式，例如從中可抽取適當劑量的小瓶；或可用于 制備可注射制劑的固體形式或預(yù)濃縮物。適用于包括靜脈內(nèi)給藥在內(nèi)的腸胃外給藥的制 劑包括W下形式：可包含抗氧化劑的水性和非水性無菌注射液，緩沖液，抑菌劑，W及使制 劑與預(yù)期接受者的血液等滲的溶質(zhì)；W及可包含懸浮劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸浮 液。制劑可被存放在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安飯和小瓶，且可被存儲在冷凍干 燥（凍干）狀態(tài)下，僅需在使用之前即刻加入無菌液態(tài)載體，例如注射用水。臨時注射液和 懸浮液可由先前所述的無菌粉劑、顆粒劑和片劑類型制得。
[0132] 優(yōu)選的單位劑量制劑是指那些包含一活性組分的每日劑量或單位、每天亞劑量或 適當分量的制劑。 藥物組合
[0133] 實施方法包括施用有效量的至少一種實施化合物；可將化合物任選與一種或多種 另外的治療劑組合施用，特別是那些已知可用于治療使受試者受到折磨的肌萎縮性側(cè)索硬 化癥的治療劑。
[0134] 另外的活性組分可WW獨立于實施化合物的藥物組合物的形式被施用，或者可W W單一藥物組合物的形式被包含在實施化合物中。另外的活性組分可與實施化合物同時被 施用，也可在其之前或之后被施用。
[0135] 在某些實施方式中，另外的治療劑選自下列物質(zhì)：CK-2017357,奧索來月虧 燈R019622)，阿莫氯醇，利魯挫，tretionin和化格列酬肥1，AVP-923,美金剛，他侖帕奈， 牛橫熊去氧膽酸燈UDCA)，沙利度胺，奧氮平，KNS-760704,碳酸裡，NPOOl，0N0-2506P0,他 莫昔芬，肌酸一水合物，輔酶Q10,YAM80,苯下酸鋼，乙胺喀晚，R(+)普拉克索二鹽酸一水 合物，維他命E，二甲胺四環(huán)素，托化醋，加己噴下，AE化-10150,干細胞注射，SB-509,自體 骨髓衍生干細胞，頭抱曲松，E0302 (甲鉆胺），MCI-186,格拉默醋酸醋，膜島素樣生長因子 1 (IGF-I)，ISIS333611，SNN0029,GSK1223249,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子度DNF)，W及抗CD40L 抗體。 試劑盒
[0136] 本申請還提供了用于本文描述的任一方法的試劑盒、藥物、組合物和單位劑型。
[0137] 本文提供的試劑盒包括裝有本文描述的任一組合物和/或其他藥劑的一個或多 個容器，且在一些實施方式中，進一步包括本文描述的任何方法的用法說明。試劑盒可進一 步包括對適合于治療的個體的描述。在本發(fā)明的試劑盒中提供的指導(dǎo)通常是指在標簽或包 裝插頁上的書面說明（例如，裝在試劑盒中的紙頁），但也可使用機器可讀指令（例如，磁存 儲盤或光存儲盤上攜帶的指令）。
[0138] 例如，在一些實施方式中，試劑盒包括：a) 0受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽 的S-對映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾）和藥學(xué)上可接受的載體，W及b)用于治療 肌萎縮性側(cè)索硬化癥的組合物的用法說明。
[0139] 本發(fā)明的試劑盒在適當?shù)陌b中。適當?shù)陌b包括一但不限于W下形式：小瓶，瓶 子，廣口瓶，軟包裝（例如，密封聚醋薄膜或塑料袋）等。試劑盒可任選裝有另外的組分，例 如緩沖劑和解釋性信息。本申請由此還提供制品，包括小瓶（例如，密封小瓶）、瓶子、廣口 瓶、軟包裝等。
[0140] 與組合物的使用有關(guān)的用法說明通常包括用于預(yù)期治療的有關(guān)劑量、給藥時間表 W及給藥途徑方面的信息。容器可W是單位劑量、散裝包（例如，多劑量包裝）或亞單位劑 量。例如，所提供的試劑盒可裝有本文公開的足夠劑量的S-氧締洛爾，W對個體提供例如 如下任一時段的較長時間的有效治療：1周，8天，9天，10天，11天，12天，13天，2周，3周， 4周，6周，8周，3個月，4個月，5個月，7個月，8個月，9個月，或更長。試劑盒也可裝有多個 單位劑量的藥物組合物和用法說明，且其包裝數(shù)量足W使其在諸如醫(yī)院藥房和復(fù)合藥房之 類的藥房中存儲和使用。
[0141] 還提供了對于本文描述的方法有用的藥物、組合物和單位劑型。例如，本發(fā)明在一 些實施方式中提供了一種P受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對映體富集組合物 (例如，S-氧締洛爾），用于治療患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥的個體的肌萎縮性側(cè)索硬化癥。 本發(fā)明在一些實施方式中提供了一種P受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對映體富 集組合物（例如，S-氧締洛爾），用于延長患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥的個體的生存期。本發(fā) 明在一些實施方式中提供了一種0受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對映體富集組 合物（例如，S-氧締洛爾），用于延緩患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥的個體的肌萎縮性側(cè)索硬化 癥的發(fā)展。本發(fā)明在一些實施方式中提供了一種P受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的 S-對映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾），用于防止患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥的個體的 瘦體重減輕。本發(fā)明在一些實施方式中提供了一種0受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽 的S-對映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾），用于防止患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥的個體 的肌肉萎縮。本發(fā)明在一些實施方式中提供了一種P受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽 的S-對映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾），用于提高患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥的個體 的生活品質(zhì)。
[0142] 例如，本發(fā)明在一些實施方式中提供了一種0受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的 鹽的S-對映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾），用于制造一種可治療患有肌萎縮性側(cè)索 硬化癥的個體的肌萎縮性側(cè)索硬化癥的藥物。本發(fā)明在一些實施方式中提供了一種0受 體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾），用于制造 一種可延長患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥的個體的生存期的藥物。本發(fā)明在一些實施方式中 提供了一種P受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對映體富集組合物（例如，S-氧締 洛爾），用于制造一種可延緩患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥的個體的肌萎縮性側(cè)索硬化癥的發(fā) 展的藥物。本發(fā)明在一些實施方式中提供了一種P受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的 S-對映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾），用于制造一種可防止患有肌萎縮性側(cè)索硬化 癥的個體的瘦體重減輕的藥物。本發(fā)明在一些實施方式中提供了一種P受體阻滯劑或其 藥學(xué)上可接受的鹽的S-對映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾），用于制造一種可防止患 有肌萎縮性側(cè)索硬化癥的個體的肌肉萎縮的藥物。本發(fā)明在一些實施方式中提供了一種0 受體阻滯劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的S-對映體富集組合物（例如，S-氧締洛爾），用于制 造一種可提高患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥的個體的生活品質(zhì)的藥物。
[0143] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)有可能存在幾種實施方式。 現(xiàn)在將參考W下非限制性實施例對本發(fā)明作更詳細的說明。W下的實施例進一步闡述了本 發(fā)明，但不應(yīng)被解釋為W任何方式限制了本發(fā)明的范圍。 實施例 實施例1.S-氧締洛爾的合成
[0144] 方案1 :S-氧締洛爾的合成。
2-(締丙氧基）苯酪的制備
[0145] 在室溫下向兒茶酪（1) (40.Og, 0. 364mol)的丙酬溶液（160mL)中分批加入碳酸鐘 巧0.Og, 0. 363mol)，用時30min。在加入完成后，將混合物在室溫下攬拌比。然后加入締丙 基漠（31. 0血，0. 358mol)，歷時30min，并將反應(yīng)物加熱至60°C-70°C達6h。將反應(yīng)物冷卻， 然后加入水和乙酸乙醋，并將混合物分離。將有機層干燥（M拆04)，并蒸發(fā)溶劑，得到2-(締 丙氧基）苯酪（2)(46.2g)，其是單和雙烷基化材料的比例為7:3的混合物。
[0146]'HNMR(300MHz,CDCI3) 5 6. 93-6. 77 (m, 4H), 6. 05 (m, 1H), 5. 41 (dd, 1H), 5. 30 (m,IH )，4.61(d，2H).LCMS:I?t0.70min，[M+H]+148.9,70%. S-氧締洛爾的制備
[0147]向2-(締丙氧基）苯酪（7. 50g，0. 050mol)的DMF溶液（IOOmL)中加入CsF(22.8g，0. 150mol)，并在室溫下攬拌比。加入（S)-縮水甘油基間硝基苯橫酸醋 (13.Og, 0. 050mol)，且將反應(yīng)物在室溫下攬拌72h，然后逐滴加入到iPrN肥(97mL，1. 26mol) 中，并攬拌過夜。使用化OAc(ISOmL)和水（200mL)將反應(yīng)混合物稀釋，并將固體過濾除去。 分離各相，并先后用水（IOOmL)和鹽水（IOOmL)洗涂有機層，用M拆04干燥并濃縮。使用柱 色譜法（5-10%MeOH/DCM，然后5% (17%畑3/MeOH)的DCM溶液）進行純化，得到呈棟色 固體的（S)-氧締洛爾（4. 67g，20% )。
[014引 電NMR(300MHz,CDCI3) 56. 92-6. 89 (m, 2H)，6. 82-6. 79 (m, 2H)，5. 99 (m, 1H)，5. 37 (d, 1H)，5. 21 (d, 1H)，4. 87 化rS, 1H)，4. 51 (d, 2H)，3. 85 (d,甜)，3. 80 (m. 1H)，2. 69-2. 61 (m, 2 H)，2. 47 (m, 1H)，1. 48 化rS, 1H)，0. 93 化細).
[014引 LCMS:化 1. 78min, [M+H]+266. 1，100%. 實施例2. R-氧締洛爾的合成[0150]方案2 :R-氧締洛爾的合成。 方案2
R-氧締洛爾的制備
[015。 向2-(締丙氧基）苯酪（14. 4g, 96. 2mmol)的DMF溶液（250血）中加入 CsF(2. 95g，19. 4mmol)和K2C03(17. 3g，125mmol)，并在室溫下攬拌 30min。加入（R)-縮 水甘油基間硝基苯橫酸醋（25.Og, 96. 4mmol)，且將反應(yīng)物在室溫下攬拌4她。一次性加 入iPrN肥（19化化，2. 21mol)，并將反應(yīng)物攬拌72h。將反應(yīng)混合物用水（1.OL)稀釋，并用 化040(3乂3001110萃取。將合并的有機物用肥1(2.01，3乂3001110洗涂。將水層的抑值用 化0H(2.OM)調(diào)至12,并萃取到化0Ac(2X500血）內(nèi)。將其先后用1:1的水/鹽水（3X500血） 和鹽水巧OOmL)洗涂，并用化S04干燥并濃縮。將粗固體用庚燒研磨，過濾，并在真空下在 40°C干燥過夜，得到呈棟色固體的（R)-氧締洛爾（24. 5g，69%)。
[015引 電NMR(300MFIZ,CDCI3) 56. 92-6. 89 (m, 2H)，6. 82-6. 79 (m, 2H)，5. 99 (m, 1H)，5. 37 (d, 1H)，5. 21 (d, 1H)，4. 87 化rS, 1H)，4. 51 (d, 2H)，3. 85 (d,甜)，3. 80 (m, 1H)，2. 69-2. 61 (m, 2H)，2. 47 (m, 1H)，1. 48 化rS, 1H)，0. 93 化細).
[015引 LCMS:化 1. 79min, [M+H]+266. 1，99%. 實施例3.使用BSSJkTg(S0Dl*G93A)lGur/JALS小鼠模型的研究協(xié)議[0154] 使用過表達高拷貝量（25份）的具有G93A點突變的突變?nèi)薙ODl基因的轉(zhuǎn)基因 小鼠，即B6S化-TgN[S0Dl-G93A]IGur(G1H-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠，JR2726 ;半合子）（Gurn巧M E,etal.，Science, 264, 1772-1775, 1994) ( "G93ASODlB6S化雜交（G93A)模型"）。如圖 1所示，轉(zhuǎn)基因小鼠在年齡為90至100天之前顯示出肌無力和萎縮，并通常在年齡為130天 左右時死亡。
[01巧]在ALS癥發(fā)病后，使用S-氧締洛爾（lOmg/kg/d)在G93ASODlB6S化雜交（G93A) 模型中進行了干預(yù)研究。如Ludol地等人在2007年所建議的那樣，疾病的發(fā)作是由體重 峰值W及行走功能和八字神經(jīng)功能評分確定的。（LudolphAC,BendottiCiBlaugrund E,HengererB,LofflerJP,MartinJ,MeiningerV,MeyerT.MoussaouiS,Robberecht W,ScottS,SilaniV,VanDenBergLFI(ENMC-GroupForTheEstablishmentOf GuidelinesForTheConductOfPreclinicalAndProofOfConceptStudiesIn ALS/MNDModels). 2007.Guidelinesforthepreclinicalinvivoevaluationof pharmacologicalactivedrugsforALS/MND:Reportonthe142ndENMCinternational workshop.Amyotro地icLateralSclerosis8:217-223.)在安慰劑組里有 15 只小鼠。在 S-氧締洛爾組里有16只小鼠。
[0156] 主要研究終點檢測是生存，它被人道地定義為動物在被放倒側(cè)躺30s之后將自身 擺正的能力。次要終點是體重、身體組成、自發(fā)活動和食物攝入。每周評估動物的體重，直 到發(fā)病。此外，每4天使用NMR掃描巧choMRI-100,EchoMedicalSystems,美國休斯頓） 對身體組分（脂肪質(zhì)量和瘦體重）進行評估。在發(fā)病后，每兩天對體重和身體組分進行評 估，直到研究終點。對動物的所有人為處理都嚴格地被隨機執(zhí)行。 實施例4.S-氧締洛爾對生存的影響
[0157] 為研究S-氧締洛爾對生存的影響，對生存狀況隨時間的變化進行了監(jiān)測。圖2示 出按lOmg/kg/d的劑量施用了S-氧締洛爾的小鼠的生存百分率。如圖2所示，相比于那些 在安慰劑組中的小鼠，施用了S-氧締洛爾的小鼠具有更長的生存期。在ALS癥發(fā)病后按 lOmg/kg/d的劑量使用S-氧締洛爾對G93A小鼠進行了處理，由此相比于安慰劑處理過的小 鼠，顯著提高了生存期約33% (在發(fā)病后分別為56對42天，皿:0. 39,95%CI:0. 171-0. 88， P =O. 0241，圖2)。平均生存期從28天（安慰劑）延長至37天（S-氧締洛爾，比率：1. 32， 95%CI:0. 83-1. 81)O
[015引圖3顯示了按lOmg/kg/d的劑量施用了S-氧締洛爾的小鼠的生存百分率。一個對 照組按其優(yōu)選劑量3mg/kg/d施用了S-嗎I噪洛爾。如圖3所示，S-氧締洛爾在其優(yōu)選劑量 下顯著優(yōu)于安慰劑或S-嗎I噪洛爾。安慰劑組在ALS癥發(fā)病后的平均生存期是28天；S-嗎I 噪洛爾組為31天；W及S-氧締洛爾組為37天。
[0159] 圖4顯示了按lOmg/kg/d的劑量施用了S-氧締洛爾的小鼠的生存百分率。R-氧 締洛爾的劑量為lOmg/kg/d，氧締洛爾的劑量為20mg/kg/d，利魯挫的劑量為30mg/kg/d，屯、 得安的劑量為lOmg/kg/d。還有安慰劑組。如圖4所示，S-氧締洛爾顯著優(yōu)于安慰劑或其 他化合物。 實施例5.S-氧締洛爾對體重的影響
[0160] 為研究S-氧締洛爾對體重的影響，對體重隨時間的變化進行了監(jiān)測。
[016。 圖5顯示了按lOmg/kg/d的劑量施用了S-氧締洛爾或按優(yōu)選劑量3mg/kg/d施用 了S-嗎I噪洛爾的小鼠在ALS癥發(fā)病后每個生存天中體重的變化（在ALS癥發(fā)病后每個生 存天中體重的克數(shù)）。如圖5所示，施用了S-氧締洛爾的小鼠的體重減輕量接近于那些施 用了S-嗎I噪洛爾的小鼠。相比于那些在安慰劑組中的小鼠，施用了S-氧締洛爾的小鼠具 有更少的體重減輕量。 實施例6.S-氧締洛爾對保留瘦體重的影響